[发明专利]一种卡泊芬净的合成方法及其中间体

说明书

一种卡泊芬净的合成方法及其中间体化合物，其中合成方法以纽莫康定B0为起始物，丙酮叉保护得到卡泊芬净中间体Ⅲ化合物，进而与乙二胺反应得到卡泊芬净中间体IV，再进一步还原得到卡泊芬净。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡泊芬净的合成方法及其中间体。

背景技术

卡泊芬净(Caspofungin)是由默克公司开发的一种全新作用机制的棘白菌素类抗真菌剂，也是首个上市(2001年2月)的棘白菌素类药物。其化学名称为：1-[(4R，5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N₂-(10，12-二甲基-1-羰基十四烷基)4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]棘白菌素B₀。分子式为C₅₂H₈₈N₁₀O₁₅，结构式如下所示：

卡泊芬净是FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，一直备受关注，关于其合成及相关文献报道已有很多，其合成均是以生物发酵产物纽莫康定B₀为起始原料。合成路线根据酰胺还原的不同可分为两类：一是酰胺脱水变氰基后由氢气还原；二是硼烷直接还原。现有技术对卡泊芬净的合成研究已有很多报道。

威廉R.里纳德(William R.Leonard，Jr.，the Journal of Organic Chemistry，2007，7，vol72，2335-2343)使用纽莫康定B₀和苯硫酚合成卡泊芬净，苯硫酚作为立体选择剂，能进行选择性单取代，但苯硫酚的剧毒、恶臭、刺激性气味，不适合工业化生产尤其是批量化药物生产。

CN101648994A报道了使用巯基芳香化合物R-SH作为立体选择剂合成卡泊芬净，其中R为苯基，4-甲氧基苯基，甲基咪唑基，苯并咪唑基等。CN102367267A则描述了使用羟基、苄氧基、苯氧基、取代苯氧基、取代的苄氧基取代的芳环巯基化合物R′-SH作为强离去基团合成卡泊芬净，优选对羟基苯硫酚，但难以避免其剧毒、恶臭的缺点。CN102219833A报道了使用立体结构选择剂2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑合成卡泊芬净，实际收率不高。

CN102112487A报道了使用含氮亲核试剂RX-NH替代硫醇或硫酚化合物作为强离去基团，X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。虽避免使用恶臭且剧毒的硫醇或硫酚化合物，但又引入了吡啶等剧毒且有刺激性气味的溶剂。

EP620232和WO94/21677使用起始原料纽莫康定B₀与烷基硫醇或芳基硫醇反应，经过氧化得到砜中间体，然后与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应，再通过色谱方法分离得到。

先前报道或公开的使用硫醇或硫酚化合物作为立体选择剂或强离去基团合成卡泊芬净的方法，大多数都是将纽莫康定B₀或卡泊芬净中间体与溶解于酸中的硫醇或硫酚化合物混合，所选的酸主要为甲磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸等强酸，且混合温度要求苛刻，一般在-50～-15℃。

对纽莫康定B₀中酰胺键的选择性还原，CN96191834.9和CN201010144485.3使用甲硼烷复合物(甲硼烷与二甲硫醚、二苯硫醚和二苄硫醚)、氯硼烷复合物等还原得到卡泊芬净，CN97195496.8使用硼烷络合物(硼烷与二甲硫、二苯硫、THF等络合)或金属硼化物(硼烷氯化铬或硼烷氯化钛)还原得到卡泊芬净，CN201010538951.6使用甲硼烷、氯硼烷进行还原。