[发明专利]抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪活性剂

说明书

本发明总体上涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物、包含此类化合物的组合物、抑制HBV病毒复制的方法、治疗或预防HBV感染的方法以及制造所述化合物的方法和中间体。

技术领域

本发明总体上涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物、包含此类化合物的组合物、抑制HBV病毒复制的方法、治疗或预防HBV感染的方法以及制造所述化合物的方法。

背景技术

慢性HBV感染是严重的全球性健康问题，影响了超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国125万人)。尽管可以使用预防性HBV疫苗，但由于在发展中国家的大多数地区未达最佳标准的治疗选择和持续不断的新感染率，慢性HBV感染的负担仍然是重大的尚未解决的世界性医学问题。当前的治疗不提供治愈，并且限于仅仅两类药剂(干扰素α和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；耐药性、低效能和耐受性问题限制了它们的影响。

HBV的低治愈率至少部分归因于使用单一抗病毒剂很难实现病毒产生的完全抑制这一事实，以及被感染的肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持久存留。然而，HBV DNA的持久抑制减缓肝脏疾病的进展，并有助于预防肝细胞癌(HCC)。

当前用于HBV感染的患者的疗法的目的在于将血清HBV DNA降低到低的或不可检测的水平，并最终减少或阻止肝硬化和HCC的发生。

HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(HBV-CP)在HBV复制中发挥必不可少的作用。HBV-CP的主要生物学功能是充当结构蛋白，以包裹前基因组RNA并形成不成熟的衣壳粒子，所述衣壳粒子自发地从细胞质中许多拷贝的衣壳蛋白二聚体自组装。

HBV-CP还通过其C-端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调控病毒DNA合成。另外，HBV-CP还可能利用位于HBV-CP的C-端区的富含精氨酸的结构域中的核定位信号，来促进病毒的松弛的环状基因组的核易位。

在细胞核中，作为病毒cccDNA微型染色体的组分，HBV-CP可以在cccDNA微型染色体的功能中发挥结构和调控作用。HBV-CP还与内质网(ER)中的病毒大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒粒子从肝细胞的释放。

与HBV-CP相关的抗HBV化合物已有报道。例如，已显示包括名为AT-61和AT-130的化合物在内的苯基丙烯酰胺衍生物(Feld J.等，Antiviral Res.2007,76,168)和来自于Valeant的一类的噻唑烷-4-酮(WO2006/033995)抑制前基因组RNA(pgRNA)包装。

F.Hoffmann-LA Roche AG已公开了用于HBV疗法的一系列3-取代的四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。

在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶类化合物(HAP)(Weber等，Antiviral Res.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成的别构活化剂，并且能够诱导导致HBV-CP降解的异常衣壳形成(WO99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。也已描述了其他HAP类似物(J.Med.Chem.2016,59(16),7651-7666)。