[发明专利]Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用途

说明书

式(I)的Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物、及其用于预防或治疗Rho相关蛋白激酶(ROCK)介导的疾病的用途。

发明领域

本发明涉及Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗Rho相关蛋白激酶(ROCK)介导的疾病的用途。

发明背景

Rho相关蛋白激酶(ROCK)为AGC激酶家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其包括两种亚型，ROCK1和ROCK2。ROCK1和ROCK2在特定组织中被差异性地表达和调节。例如ROCK1以相对高的水平普遍表达，而ROCK2在心脏、脑和骨骼肌中优先表达。ROCK是第一个被发现的Rho蛋白下游效应因子，其通过磷酸化下游的效应蛋白(MLC、Lin-11、Isl-1、LIMK、ERM、MARCKS、CRMP-2等)来实现其生物学功能。研究表明多种疾病(如肺纤维化、心脑血管疾病、神经系统疾病和癌症等)与ROCK介导的通路有关，因此在药物研发中，ROCK被认为是一类重要的靶点。

然而，目前仅有法舒地尔(Fasudil)作为ROCK抑制剂在日本被批准用于治疗脑血管痉挛和缺血。虽然目前还有多种小分子ROCK抑制剂报道，但大多为局部眼科用药，目前没有适用于全身系统给药的小分子ROCK抑制剂。

发明概述

本发明提供用作ROCK(优选ROCK2)抑制剂的化合物，其具有对ROCK(优选ROCK2)的优异的抑制活性、良好的选择性(相对于ROCK1，对ROCK2具有更高的选择性)、更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等更优异的性质。

本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：

其中：

V¹选自-CR²＝N-、-N＝CR²-、-NR³C(＝O)-和-C(＝O)NR³-；

V²选自-CR²＝N-、-N＝CR²-、-(CR²R²’)_n-和-(CR²＝CR^2’)_n-；

Y选自直接键、C(＝O)、O、S(＝O)_i和NR；

R选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、饱和或部分不饱和的C_3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-14元杂芳基和C_6-12芳烷基，所述环烃基和杂环基中至多2个环成员为C(＝O)；

环A和环B各自独立地选自饱和或部分不饱和的C_3-10烃环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、C_6-10芳环和5-14元杂芳环，所述烃环和杂环中至多2个环成员为C(＝O)；

环C为其通过*或**标记的两个位置之一与Y连接，并且另一位置与环B连接；

X选自CR⁸和N；

R¹选自-C(＝O)R^1a、-C(＝O)OR^1a和-C(＝O)NR^1aR^1b；