[发明专利]治疗骨关节炎的富集策略中有用的标志物

说明书

本发明涉及遗传药理学，更具体地涉及牵涉生物标志物的策略，该生物标志物与在治疗诸如骨关节炎的软骨疾病之前或期间对于化合物的临床响应相关。本发明尤其涉及JSW测量值与血液、血清、滑液或尿液中存在的特定蛋白水平的组合，其可以用于在诸如骨关节炎的软骨疾病的治疗框架内的策略，诸如临床试验中的患者富集、在治疗之前或期间的患者选择策略、或用于适应患者的治疗的策略。

技术领域

本发明涉及遗传药理学，更具体地涉及牵涉标志物的策略，该标志物与在利用化合物治疗诸如骨关节炎的软骨疾病之前或期间对于该化合物的临床响应相关。本发明尤其涉及关节间隙宽度(JSW)测量值与血液、血清、滑液或尿液中存在的特定蛋白水平的组合，其可以用于在诸如骨关节炎的软骨疾病的治疗框架内的策略，诸如临床试验中的患者富集、在治疗之前或期间的患者选择策略、或用于适应患者的治疗的策略。

本发明还公开了基于JSW测量值与特定生物标志物水平的组合的诊断工具和试剂盒。因此，本发明可用于在开始利用化合物治疗之前或在治疗期间为软骨疾病的治疗预测对于该化合物的响应。策略可以用于选择/鉴别要通过关节内施用治疗软骨疾病的活性化合物来治疗的对象，以及用于患者富集策略。这些策略在例如诊断中的应用能使对象增加获益并降低风险。

背景技术

软骨疾病广义上指以结缔组织代谢异常退化为特征的疾病，其表现为受影响身体部位的疼痛、僵硬和运动受限。这些疾病可能是由于病变或可能是创伤或损伤的结果。软骨疾病包括但不限于骨关节炎(OA)、软骨损伤(包括软骨和关节的运动损伤，以及诸如微骨折的手术损伤)。成熟的软骨自我修复的能力有限，这主要是因为成熟的软骨细胞由于没有血管而几乎没有增殖能力。此外，软骨营养不良，并且氧压力低。由损伤或疾病引起的受损软骨特别是关节软骨的置换是医师的一大难题，现有外科治疗方法被认为结果难以估测，且仅在有限的时间内有效。所以，大多较年轻的数患者要么不求医，要么被建议尽可能推迟治疗。必需治疗时，标准程序因年龄而不同，可以是全关节置换，软骨切片移植或骨髓刺激技术(诸如微骨折)。微骨折是一种常用的方法，涉及软骨下骨的穿刺以刺激骨髓衍生干细胞的软骨沉积。然而，已经表明，该技术不能充分修复软骨缺损，并且形成的新软骨主要是纤维软骨，导致功能和生物力学的不足或改变。实际上，纤维软骨不具有相同的耐久性，并且可能无法正确粘附至周围的透明软骨。因此，新合成的纤维软骨可能更容易破损(预期时限：5-10年)。

对于患有骨关节炎的对象，非手术治疗主要包括物理疗法、改变生活方式(例如增加体育锻炼)、支持装置、口服和注射药物(例如非甾体抗炎药)、助行器和医学症状管理。一旦这些治疗失败，诸如关节置换的手术将成为对象的主要选择。胫骨或股骨截骨术(切开骨头以重新平衡关节磨损)可以减轻症状，帮助维持积极的生活方式，并延迟全关节置换的需要。全关节置换可以缓解晚期骨关节炎的症状，但通常需要患者的生活方式和/或活动水平的改变。

当前，市场上的药物治疗主要是针对镇痛。目前还没有可以通过商业途径获得的治疗方法可以修复或延缓软骨损伤(参见Lotz，2010)。

成纤维细胞生长因子18(FGF-18)是FGF家族的成员，与FGF-8和FGF-17关系较近。已知FGF-18是软骨细胞和成骨细胞的增殖剂(Ellsworth等，2002；Shimoaka等，2002；Gigout等，2017)。已经提出FGF-18可单独(WO2008023063)或与透明质酸联合(WO2004032849)用于治疗软骨疾病，诸如骨关节炎和软骨损伤。

斯非福明(sprifermin)是人FGF-18的截短形式，其正处于骨关节炎和软骨损伤两者的治疗的临床试验中(参见例如NCT01033994、NCT00911469和NCT01066871)。目前，斯非福明的给药方案为每周一次、持续3周(一个治疗周期)，该药物通过关节内注射施用。该治疗周期可以重复。该给药方案记载于WO2008/023063。