[发明专利]5-[6-[[3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-C]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈衍生物和类似化合物作为TLR7-9拮抗剂用于治疗系统性红斑狼疮

说明书

本发明涉及式(I)化合物，其中R⁴为C_1‑6烷基、卤素或氰基；R⁵为卤素；R²为未被取代或被C_1‑6烷基或卤代C_1‑6烷基取代的4,5,6,7‑四氢吡唑并[3,4‑c]吡啶基；未被取代或被C_1‑6烷基取代一次或两次的4,5,6,7‑四氢吡唑并[4,3‑c]吡啶基；或5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[3,4‑c]吡唑基；R³为C_1‑6烷基；L为氮杂环丁烷基或哌啶基；或所述化合物的药用盐，其用作TLR7、TLR8和/或TLR9拮抗剂治疗或预防自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。

本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。

技术领域

自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra,S.V.等人.Lancet 2011,377,721.)。其他生物制剂，例如抗CD20单克隆抗体(抗特定细胞因子的单克隆抗体或可溶性受体的单克隆抗体)，已在大多数临床研究中失败。因此，需要新型的疗法，其在更大比例的患者组中提供持续的改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。

Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，其可以在多种免疫细胞中引发广泛的免疫应答。内体TLR7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，可识别源自病毒、细菌的核酸，具体地，TLR7/TLR8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、TLR8、TLR9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫性和自身炎性疾病的关键节点(Krieg,A.M.等人，Immunol.Rev.2007,220,251.Jiménez-Dalmaroni,M.J.等人，AutoimmunRev.2016,15,1.Chen，J.Q.等人Clinical Reviews in AllergyImmunology 2016，50，1)。抗RNA和抗DNA抗体是SLE的公认诊断标志物，这些抗体可以将自身RNA和自身DNA传递至核内体。自身RNA复合物可以被TLR7和TLR8识别，而自身DNA复合物可以触发TLR9活化。实际上，在SLE(Systemic Lupus Erythematosus，系统性红斑狼疮)患者中，自身RNA和自身DNA从血液和/或组织的清除缺陷明显。已有报道表明TLR7和TLR9在SLE组织中被上调，并分别与狼疮肾炎的长期性和活性有关。在SLE患者的B细胞中，TLR7表达与抗RNP抗体产生相关，而TLR9表达与IL-6和抗dsDNA抗体水平相关。同样地，在狼疮小鼠模型中，抗RNA抗体需要TLR7，而抗核小体抗体则需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人TLR8的过度表达促进自身免疫和自身炎症。此外，TLR8活化特别有助于mDC/巨噬细胞的炎性细胞因子分泌、嗜中性粒细胞胞外捕网过程(NETosis)、Th17细胞的诱导和Treg细胞的抑制。除了所述的TLR9在促进B细胞自身抗体产生中的作用外，pDC中自身DNA导致的TLR9活化还导致诱导I型IFN和其他炎症细胞因子。考虑到pDC和B细胞中TLR9的这些作用，二者均是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，并且在许多自身免疫性疾病患者中广泛存在的自身DNA复合物可以很容易地活化TLR9，因此在抑制TLR7和TLR8通路的基础上，这对于进一步阻断自身DNA介导的TLR9通路可能具有额外益处。总而言之，TLR7、TLR8和TLR9通路代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，对于这些疾病，尚无有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从最上游抑制所有这些通路可能会产生令人满意的治疗效果。同样的，我们发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。