[发明专利]用于通过肺部施用治疗抑郁症的方法中的氯胺酮组合物

说明书

包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物，其用于通过经由肺部途径施用来治疗抑郁症的方法的用途中，治疗包括通过吸入的多个施用系列的周期，所述周期持续10天至30天，其中多个施用系列中的每一个在一天内进行，系列之间的间隔为2天至4天，并且所述系列中的每一个由多个单剂量吸入组成，所述多个单剂量吸入由持续至少5分钟的间断期隔开。所述组合物尤其可用于治疗难治性抑郁症。

技术领域

本发明涉及包含氯胺酮的可吸入药物组合物，特别是用于治疗抑郁症的方法中的可吸入干粉制剂，所述抑郁症包括重度抑郁症、双相障碍和难治性抑郁症。特别地，本发明涉及所述可吸入药物组合物在治疗抑郁症中的给药方案。

背景技术

抑郁症，尤其是重度抑郁症、双相障碍和治疗抵抗性抑郁症是现代社会中的一个严重的问题。已经开发出许多用于治疗抑郁症的治疗选择，包括方便患者口服给药方案的单一疗法或联合疗法。然而，对现有抗抑郁药具有治疗难治性的或者部分或完全治疗抵抗性的患者百分比相对较高。实际上，在这种严重情况下，目前唯一真正的选择可能是电击。

氯胺酮是已知的麻醉剂和镇痛剂，用于麻醉和治疗慢性疼痛。氯胺酮是一种手性化合物，并且可以以外消旋体和S-对映异构体(称为艾氯胺酮)或R-对映异构体(称为阿克氯胺酮(arketamine)存在。氯胺酮可形成药学上可接受的盐，并且在药物应用中通常用作优选的盐酸盐。对映异构体的旋光性在氯胺酮及其盐之间存在差异。例如，艾氯胺酮游离碱是右旋S-(+)，而艾氯胺酮盐酸盐是左旋S-(-)。

自大约十年以来，人们一直在探索氯胺酮及其S-异构体(艾氯胺酮)的抗抑郁活性，尤其是在治疗治疗抵抗性或治疗难治性抑郁症中的抗抑郁活性(G.Serafini等人,TheRole of Ketamine in Treatment-Resistant Depression:A Systematic Review.,Current Neuropharmacology,2014,12,444-461)。治疗抵抗性抑郁症是临床精神病学中用于描述以下情形的术语：在合适的时间内对适当剂量的至少两种抗抑郁药的适当疗程不充分响应的重度抑郁症。

到目前为止收集的数据显示了氯胺酮和艾氯胺酮的优异性能。作用非常快(在给药2-3小时后)，并且相对持久-在单剂量给药后几天。临床效果的快速性惊人地高且出乎意料，因为市场上存在的抗抑郁药在每天给药至少两周后，甚至三到四周后才出现临床效果。因此，氯胺酮或艾氯胺酮可以用作患有自杀风险增加的重度抑郁症的患者的首选药物，所述患者对现有口服抗抑郁药具有抵抗性。作用规模也很大；大约2/3的患有治疗抵抗性抑郁症的患者对氯胺酮治疗有反应。

对氯胺酮的药理学了解仍然很少。作为分离麻醉药，该药物可以发挥分离和拟精神病作用(DP)。现有数据表明，这种作用与药物的全身浓度有关。分离和拟精神病作用是最常观察到的副作用，并且显著降低了患者的舒适度。然而，仍然有一些患者群体对氯胺酮的治疗有反应，而没有经历DP作用。因此，对于有效且安全地使用氯胺酮治疗抑郁症而无DP，仍然存在治疗窗口，尽管狭窄。

氯胺酮在肝脏中经历广泛的首过代谢作用。去甲氯胺酮(norketamine)主要作为初始代谢物产生。然后去甲氯胺酮被代谢为其他代谢物。关于去甲氯胺酮和其他代谢物的了解仍然不完全。在对NMDA受体的作用水平上，去甲氯胺酮的活性比氯胺酮低许多倍。其他代谢物的活性也大多低于氯胺酮。此外，对去甲氯胺酮和其他代谢物的毒性了解甚少。结合其浓度依赖于肝酶状态的高个体变化，通常使它们成为非期望的化合物。也有报道说氯胺酮的一些羟基化代谢物与精神病和分离性症状有关。

在先前的研究中，通过静脉内或鼻内施用氯胺酮和艾氯胺酮来治疗抑郁症。口服给药的尝试通常是不成功的，或者只有在给药几周后才观察到效果。

文献描述了取决于给药途径的氯胺酮药代动力学的许多实例。