[发明专利]粘多糖累积病IVA型的动物模型

权利要求书

1.粘多糖累积病IVA型或Morquio A综合征的遗传修饰的非人类动物模型，包含内源性Galns基因中的错义突变，该错义突变对应于人类错义突变R386C，在人类错义突变R386C中SEQ ID NO:2的386位的精氨酸(R)被半胱氨酸(C)取代，或表征为在SEQ ID NO:1的1156位胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代(1156CT)的突变，其中所述模型表达与所述粘多糖累积病IVA型或Morquio A综合征相关的至少一种表型。

2.权利要求1所述的非人类动物模型，其中所述错义突变表征为:在SEQ ID NO:3所示核苷酸序列中的1162位胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代(1162CT)的突变；或SEQ ID NO:4所示核苷酸序列中由388位精氨酸(R)被半胱氨酸(C)取代(R388C)组成的突变。

3.根据权利要求1或2所述的非人类动物模型，其中所述至少一种表型是多发性骨发育不良。

4.权利要求3所述的非人类动物模型，其中与野生型动物相比，所述多发性骨发育不良包括减少的体长和/或骨长。

5.根据权利要求3至4中任一项所述的非人类动物模型，其中所述非人类动物模型还表达选自骨关节炎、薄牙釉质、牙齿脆性、咬合不正、角膜混浊、听力障碍、中耳炎、瓣膜性心脏病、呼吸系统疾病、肝脾肿大及其组合的表型。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的非人类动物模型，其中所述非人类动物是啮齿动物。

7.权利要求6所述的非人类动物模型，其中所述啮齿动物是大鼠。

8.细胞系，衍生自根据权利要求1至7中任一项所述的非人类动物模型。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的动物模型或根据权利要求8所述的细胞系在筛选用于治疗或预防粘多糖累积病IVA型或Morquio A综合征的化合物中的用途。

10.一种确定化合物对根据权利要求1至7中任一项所述的动物模型的效果的方法，包括使所述动物模型与所述化合物接触，并检测所述动物中是否存在生理、组织或形态变化作为对所述化合物的响应。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的动物模型在评估粘多糖累积病IVA型或MorquioA综合征的治疗效果中的用途。

12.一种评估药物组合物或化合物效果的方法，所述方法包括以下步骤:

i)提供根据权利要求1至7中任一项所述的非人类动物模型；和

ii)评估用所述药物组合物或化合物对所述非人类动物模型的治疗效果。

13.一种评估粘多糖累积病IVA型或Morquio A综合征治疗效果的方法，所述方法包括以下步骤:

i)提供要用药物组合物或化合物测试的根据权利要求1至7中任一项所述的非人类动物模型，

ii)评价在用药物组合物或化合物治疗的所述模型上观察到的效果。