[发明专利]粘多糖累积病IVA型的动物模型

说明书

本发明提供用于粘多糖累积病IVA型或Morquio A综合征的新动物模型、以及产生所述动物模型的方法及其用途。

技术领域

本发明涉及粘多糖累积病IVA型或Morquio A综合征的非人类动物模型及其产生方法和用途。特别地，本发明涉及所述模型在评估用于治疗该疾病的疗法中的用途。

背景技术

溶酶体是一种在动物细胞的细胞质中发现的细胞器，包括50多种水解酶，这些水解酶会在回收破旧的细胞成分过程中或吞噬病毒和细菌后分解生物分子。该细胞器包含几种类型的水解酶，包括蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂肪酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酯酶。所有的酶都是酸性水解酶。

溶酶体贮积病(LSD)是由影响一种或多种溶酶体酶的遗传缺陷引起的。这些遗传疾病通常是由溶酶体中存在的特定酶活性不足引起的。在较小程度上，这些疾病可能是由于参与溶酶体生物发生的蛋白缺乏所致。

LSD个例罕见，尽管作为一个整体，这些疾病在普通人群中相对普遍。LSD的综合患病率约为每5,000例活产中有1例。但是，一般人群中的某些群体尤其容易遭受LSD的困扰。例如，犹太中欧和东欧(阿什肯纳兹)个体的后代中的高雪氏病和泰萨克斯氏病的患病率分别为每600例出生中1例和每3,900例出生中1例。

粘多糖酶(MPS)是一组七种LSD疾病，其特征是缺乏或缺乏参与糖胺聚糖(GAG)代谢的特定溶酶体酶。除具有X染色体连锁遗传的MPSII(亨特病)外，所有MPS均具有常染色体隐性遗传模式。

在这七种MPS中，粘多糖累积病IV型(MPSIV或Morquio综合征)有两个亚型A和B。MorquioA和B都是常染色体隐性遗传，对男性和女性的影响均相同。Morquio A或MPSIVA是一种罕见病，现有的流行率数据稀少且易变。报告的估计值范围从北爱尔兰的每76,320个到西澳大利亚的每641,178个为1。MPSIVA是由GAG硫酸角质素(KS)和6-硫酸软骨素(C6S)降解所涉及的一种酶的缺乏引起的。已经鉴定出编码该酶的基因，并且已经报道了各种突变。

MPSIVA是由半乳糖胺(N-乙酰基)-6-硫酸酯酶(GALNS,EC 3.1.6.4)的活性不足引起的。GALNS是一种溶酶体酶，它在硫酸软骨素-6(C6S)的非还原端水解N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯的硫酸酯基，并且在硫酸角质素(KS)的非还原端水解6-硫酸半乳糖的硫酸酯基。作为未降解的C6S和KS持续积累的结果，发生进行性细胞损伤，从而导致多系统疾病。目前，已在人GALNS基因中鉴定出约180种不同的突变，从而导致GALNS酶活性的不足。

大部分KS和C6S是软骨细胞产生的，因此，未降解的底物主要在软骨的细胞和细胞外基质中积累。这直接影响软骨和骨骼发育，从而导致系统性骨骼发育异常。在患有Morquio A的患者中，软骨细胞被空泡化，进而这导致异常的软骨形成和/或软骨内骨化。大多数MPSIVA患者出生时看起来很健康，并且症状逐渐发展。最初的症状可在1-3岁之间发现，诊断时的平均年龄约为4.7岁。主要骨骼特征包括:击打躯干侏儒症、齿状突发育不全、肉食性鼻窦炎、后凸畸形、脊柱侧弯、膝外翻、髋关节外翻、下肋骨张开、关节活动过度、和步态不稳、有跌倒的趋势。其他潜在的并发症包括肺功能不全、瓣膜性心脏病、听力减退、肝肿大、角膜细小混浊、面部粗糙和牙齿间距大、牙釉质异常薄和龋齿频繁。MPSIVA患者可以保留智力。患者之间疾病进展的速度和表型特征是可变的。在整个年龄段中，如果最终身高低于120cm，则MPSIVA表型定义为严重；如果最终身高超过120cm和140cm以下，则定义为MPSIVA表型；如果最终身高在140cm以上，则定义为MPSIVA表型。报告的预期寿命从生命的第二个十年到70岁。这种可变性可能与多种因素有关，例如突变的性质、种族或患者所接受的医疗保健方面的差异。