[发明专利]用于生产1-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲的合成方法

说明书

提供了用于制备化合物1的合成中的关键中间体的高效方法。该方法可广泛适用，并且可以提供具有多种取代基的所选组分。请求保护一些中间体。

相关申请的交叉引用

本申请依照35 U.S.C.§119(e)享有2018年11月16日提交的美国临时专利申请62/768,266的优先权，将其全部内容并入本申请以作参考。

技术领域

本发明总地涉及用于制备1-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲的几种改进方法，该化合物是用于治疗心脏病如心力衰竭的FPR2激动剂。

背景技术

心脏病是一种越来越普遍的疾病，会带来沉重的临床和经济负担。患病率的增加是由患心肌梗塞但存活的患者所带来的，心肌梗塞导致累积性心肌损伤，从而逐渐导致不良的心脏重塑和左心功能不全(Viau DM et al.，Heart，2015，101，1862-7.，Paulus WJ.，Tschope C.，J.Am.Coll.Cardiol.，2013，62，263-71)。在各种心脏病中，心力衰竭是美国和其它地方的主要健康问题。在美国，心力衰竭影响超过500万人，每年约有50万新病例。心力衰竭是65岁以上人群住院的主要原因。尽管这种疾病的患病率和社会负担日益增加，但治疗的最新进展即使有的话也非常少。心肌梗塞后急性冠脉综合征(ACS)患者的护理标准包括阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂和ACE抑制剂/ARB疗法(Zouein FA et al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，2013，62，13-21)。因此，医疗需求尚未得到满足，因此需要开发专门针对心力衰竭的药剂。

最近，已经报告了用于治疗免疫疾病的FPR2激动剂。一种此类的化合物是描述于美国专利9,822,069的取代的苯基脲，将其全部内容并入本申请以作参考。例如，具有以下结构的化合物1已经显示出具有强力的FPR2激动剂活性：

该专利公开了用于制备该化合物的多步合成方法。但是，使该专利中公开的多步合成适用于较大规模合成存在困难，例如在中试厂规模或生产规模中进行制造。期望的是适用于制备较大量的化合物1的方法，相比于通常由实验室规模方法制备的化合物1的量。也期望的是这样一种方法，其可以最小化或消除基因毒性杂质的数量，并且提供比之前公开的方法高的化合物1的收率。

本发明涉及这些实施方式或其它重要实施方式，或者两者都涉及。

发明内容

本申请提供了在化合物1的制备中的关键中间体的生产方法，即苯基脲1-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲，该方法是成本有效的且容易用商业试剂放大规模。出乎意料地且不希望受理论限制，已经发现通过这些方法生成的关键中间体是稳定且无毒的。

在一种实施方式中，本发明提供制备式(I)化合物或其盐的方法

其中R₁和R₂各自是卤素，R₃是C_1-4烷氧基，

其包括以下步骤

(1)使磺酰胺手性助剂与取代的苯基醛在溶剂中缩合，得到亚胺产物；

(2)使所得亚胺产物与锍叶立德反应，得到氮丙啶亲电试剂；

(3)使所述氮丙啶亲电试剂与烯醇化物亲核试剂反应，得到式(I)化合物。

在另一种实施方式中，本发明提供制备化合物(XIV)的方法：