[发明专利]新的喹唑啉EGFR抑制剂

说明书

本文件公开了一类新的喹唑啉EGFR抑制剂。还公开了其药物组合物和用于治疗癌症的方法。本文公开了一类新的喹唑啉化合物，其选择性且有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)的过表达诱导的癌细胞生长。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月21日提交的美国临时申请号62/734,655的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本文公开了一类新的喹唑啉化合物，其选择性且有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)的过表达诱导的癌细胞生长。

背景技术

约10-12％的EGFR突变型NSCLC肿瘤具有EGFR外显子20内的符合读框的插入(Arcila等人，2012)并且通常对EGFR TKI具有抗性。此外，NSCLC中90％的HER2突变是外显子20突变(Mazieres等人，2013)。EGFR和HER2外显子20突变合计占NSCLC患者的约4％。EGFR/HER2的可用TKI(阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、达可替尼(dacomitinib))对患有HER2突变型肿瘤的患者的活性有限，许多研究报道了OR率低于40％(Kosaka等人，2017)，尽管在用阿法替尼治疗的HER2小鼠模型中观察到一定的临床前活性(Perera等人，2009；Robichaux等人，2018)。

最近对波齐替尼(poziotinib)疗效的研究显示了波齐替尼对外显子19或外显子20处的EGFR和HER2激活突变的独特选择性。Robichaux等人证明了波齐替尼是具有外显子20插入突变的EGFR和HER2的有效抑制剂(Robichaux等人，2018)。作者猜测，尽管外显子20插入突变造成了构象变化，但波齐替尼仍可以有效结合并抑制EFGR药物结合口袋。进一步的测试揭示，波齐替尼紧密地深入结合到具有外显子20插入突变的EGFR的具有空间位阻的药物结合口袋中，从而克服了由外显子20插入引起的结构变化(Robichaux等人，2018)。

尽管波齐替尼对具有外显子20插入突变的EGFR/HER2的药物结合口袋有改善的靶向选择性，但仍迫切需要新的药物来改善由于存在EGFR/HER2中的外显子19或20突变而可能对酪氨酸激酶抑制剂具有抗性的患者的低生存率。本发明公开了有助于克服此类癌症患者群体中的耐药性的化合物。

发明内容

本文公开的化合物表现出有效的EGFR抑制活性，特别是对于对常规药物治疗具有抗性的患者或者存在发展出由EGFR酪氨酸激酶突变引起的耐药性的风险的患者。在至少一个实施方案中，所述突变可以包括EGFR和/或HER2外显子20插入突变。在另一个实施方案中，所述突变可以包括EFGR外显子19缺失。

本发明的化合物可以比其他EGFR抑制剂具有更好的不良事件特征。例如，使用本文所述的化合物可以减少常规EGFR抑制剂引起的严重不良事件，例如皮疹和腹泻。

本公开内容的一方面提供了一种化合物或其药用盐，其中所述化合物由式I表示。

R₁是氢、C_1-6烷基，或被C_1-6烷氧基或具有选自N、O和S中的至少一个的5元或6元杂环基团取代的C_1-6烷基；

R₂是氢、—COOH、C_1-6烷基氧基羰基，或N未取代或N被Y取代的酰胺基；

Y是羟基或C_1-6烷基或被Z取代的C_1-6烷基；