[发明专利]作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物

说明书

本公开文本涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)的化合物。本公开文本还提供了组合物和使用所述化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、和相关疾病的方法。

背景技术

本发明涉及式I的新型吡咯烷酮化合物，所述化合物是甲酰肽2(FPR2)受体激动剂，并且还涉及包含它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、和相关疾病的方法。

甲酰肽受体2(FPR2)属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体的小组，所述G蛋白偶联受体在包括免疫细胞的多种人组织中表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。FPR2与FPR1和FPR3具有显著的序列同源性(Journal of Autoimmunity 85,2017,64-77)。这些受体共同结合许多结构上多样的激动剂，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的N-甲酰肽和非甲酰肽。内源性肽膜联蛋白A1及其N末端片段是结合人FPR1和FPR2的配体的例子。属于一类小型促消退介质(SPM)的脂肪酸(如类花生酸脂氧素A4)已经被报道为针对FPR2的激动剂(Ye RD.,等人,Pharmacol.Rev.,2009,61,119-61)。

内源性FPR2促消退配体(如脂氧素A₄和膜联蛋白A1)已经被报道为会触发一系列广泛的细胞质级联反应，如Gi偶联、Ca²⁺动员和β-抑制蛋白募集(Int J Mol Sci.2013年4月；14(4):7193–7230)。FPR2调节先天免疫系统和适应性免疫系统二者，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在嗜中性粒细胞中，FPR2配体调节运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，FPR2的激动作用阻止细胞凋亡并且增强胞葬作用。(Chandrasekharan JA,Sharma-Walia N,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181-92)。通过FPR2激动作用消退炎症的启动负责增强抗纤维化伤口愈合和使受伤组织恢复稳态(Romano M.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63)。

慢性炎症是许多人类疾病发病机理途径的一部分，并且使用FPR2激动剂刺激消退途径可能具有保护作用和修复作用。局部缺血再灌注(I/R)损伤是若干种与高发病率和高死亡率相关的疾病(如心肌梗塞和中风)的共同特征。与局部缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理学重塑相关的非生产性伤口(non-productive wound)愈合会导致疤痕形成、纤维化、和心脏功能的逐步丧失。提出FPR2调节以增强损伤后的心肌伤口愈合并且减少不良的心肌重塑(Kain V.,等人,J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24-35)。此外，在中枢神经系统中，FPR2促消退激动剂可能是用于治疗多种临床I/R病症(包括脑中风)(Gavins FN.,Trends Pharmacol.Sci.,2010,31,266-76)和I/R诱导的脊髓损伤(Liu ZQ.,等人,Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826-33)的有用的治疗剂。

除了用新型促消退激动剂靶向FPR2受体来治疗I/R诱导的损伤的有益作用外，这些配体的效用也可以应用于其他疾病。在心血管系统中，发现FPR2受体及其促消退激动剂均负责致动脉粥样化斑块的稳定和愈合(Petri MH.,等人,Cardiovasc.Res.,2015,105,65-74；和Fredman G.,等人,Sci.Trans.Med.,2015,7(275)；275ra20)。在慢性炎症人类疾病的临床前模型中，FPR2激动剂也已经被显示为有益的，所述慢性炎症人类疾病包括：感染性疾病、银屑病、皮炎、炎性肠综合征、克罗恩病、眼部炎症、败血症、疼痛、代谢疾病/糖尿病、癌症、COPD、哮喘和过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤和纤维化、类风湿性关节炎和其他关节疾病、阿尔茨海默病、肾脏纤维化、和器官移植(Romano M.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63，Perrett,M.,等人,Trends in Pharm.Sci.,2015,36,737-755)。

发明内容