[发明专利]用于包含乐伐替尼和依维莫司的组合疗法的生物标志物

说明书

提供了预测患有肾细胞癌的人类受试者是否对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法有响应的生物标志物。本文所述的生物标志物、组合物和方法对为患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的受试者选择适当治疗模式并对其进行治疗是有用的。

技术领域

本发明总体上涉及生物标志物和肾细胞癌。

背景技术

肾细胞癌(RCC)是成人中最常见的肾癌类型，占已诊断的肾癌的约90％。

美国食品和药物管理局已经批准乐伐替尼甲磺酸盐为LENVIMA^{(注册商标)}，用于治疗患有局部复发性或转移性、进行性、放射性、碘难治性分化型甲状腺癌，不可切除的肝细胞癌的患者，或者与依维莫司组合用于治疗患有晚期肾细胞癌的患者。

大多数抗肿瘤治疗与不期望的副作用(例如，深度恶心、呕吐、或严重疲劳)相关。特别是当使用多种抗肿瘤剂作为组合疗法时，需要对这些副作用进行控制。并且，尽管抗肿瘤治疗已经取得了成功，但它们未对所有接受它们的患者产生显著的临床响应，却导致了不期望的副作用、延迟、以及治疗无效相关的成本。因此，强烈地需要可以用于在施用前预测受试者对抗肿瘤剂(特别是当其用于组合疗法中时)的响应的生物标志物。

发明内容

本申请至少部分地基于生物标志物的鉴定，这些生物标志物可以用于鉴定或选择对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法有响应的患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的人类受试者。获得自治疗前的人类受试者的生物样品中的至少一种蛋白质的表达水平(“基线水平”)被鉴定为对于预测患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的人类受试者对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法有响应是有用的，该蛋白质选自由IL-18BP、ICAM-1、FGF-21和M-CSF组成的组。另外，基于获得自治疗前的人类受试者的生物样品中的至少五种蛋白质的表达水平(“基线水平”)的综合生物标志物被鉴定为对于预测患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的人类受试者对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法有响应是有用的，这些蛋白质包含(i)HGF、MIG、IL-18BP、IL-18和ANG-2，或(ii)TIMP-1、M-CSF、IL-18BP、ANG-2和VEGF-A。此外，基于获得自治疗前的人类受试者的生物样品中的至少两种蛋白质的表达水平(“基线水平”)的综合生物标志物被鉴定为对于预测患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的人类受试者对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法有响应是有用的，这些蛋白质包含IL-18BP和ANG-2。因此，本文所述的包括综合生物标志物分数的生物标志物和组合物在例如鉴定、分层、和/或选择患有肾细胞癌的患者或患者亚组中是有用的，该患者或患者亚组可以受益于包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法。另外，本文所述的方法在例如为患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的受试者选择适当治疗模式(例如，包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和依维莫司的组合疗法或者替代性肾细胞癌疗法)中是有用的。

在一个方面，本披露提供了鉴定患有、疑似患有、或处于发生肾细胞癌风险中的人类受试者对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合疗法有响应的方法。该方法涉及测定获得自施用组合疗法前的受试者的生物样品并且确定与对照相比，生物样品中的至少一种蛋白质的表达水平更低，该蛋白质选自由IL-18BP、ICAM-1、FGF-21和M-CSF组成的组。在生物样品中具有至少一种蛋白质的低表达水平的受试者被鉴定为对包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合疗法有响应，该蛋白质选自由IL-18BP、ICAM-1、FGF-21和M-CSF组成的组。可替代地，该方法涉及测定获得自施用组合疗法前的受试者的生物样品并且确定与对照综合标志物分数相比，基于生物样品中