[发明专利]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成

说明书

本发明涉及制备取代的吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮及其盐和立体异构体的新方法，以及可用于此类化合物的制备的中间体。

背景技术

技术领域

本发明涉及制备取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、及其盐和立体异构体的新方法。本发明进一步提供可用于此类化合物的制备的中间体。

相关领域说明

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是重要的细胞酶，其在调节真核细胞的分裂和增殖中执行基本功能。CDK抑制剂可用于治疗增殖性病症，包括癌症。

可用作CDK2/4/6抑制剂的取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物公开在美国专利号10,233,188和国际公开号WO 2018/033815中，其内容通过引用以其整体并入本文。在上面所引用申请中描述的合成路线并非设计用于大规模合成或商业规模放大。因此，非常需要成本效益、可规模化和有生产力的制备此类化合物的替代路线。

发明概述

本发明提供了制备式(I)的取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮化合物，

或其药学上可接受的盐或立体异构体的改善方法，

其中R¹和R²独立地为H、OH、OR⁴或C₁-C₄烷基，条件是R¹和R²中至少一个不为H；

R³为SO₂R⁵或氨基保护基；

R⁴为羟基保护基；和

R⁵为C₁-C₄烷基。

本发明进一步提供制备具有式1结构的6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-{[1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-06873600)的方法：

。

式1化合物为在美国专利号10,233,188的实施例10中公开的CDK2/4/6抑制剂。

在一个方面中，本发明提供一种制备式1化合物的方法，

其包括使式5a化合物：

其中X’为Cl、Br、I、OTf或OTs，

与二氟甲基化剂和铜试剂反应，以提供式1化合物。

在一些实施方案中，X’为Cl、Br或I。在一些实施方案中，X’为Br或I。在一些此类实施方案中，X’为Br。在其他此类实施方案中，X’为I。在其他实施方案中，X’为Cl。在其他实施方案中，X’为OTf或OTs。在一些此类实施方案中，X’为OTf。在其他此类实施方案中，X’为OTs。

合适的铜试剂包括铜(I)或铜(II)试剂和络合物。

在一些实施方案中，二氟甲基化剂为二氟甲基铜络合物或二氟甲基锌络合物。在一些此类实施方案中，二氟甲基化剂为二氟甲基铜络合物。在其他此类实施方案中，二氟甲基化剂为二氟甲基锌络合物。在一些此类实施方案中，二氟甲基铜或锌络合物单独制备。在其他此类实施方案中，二氟甲基铜或锌络合物原位制备。

本发明进一步提供可用于制备式1化合物或其盐的中间体。

发明详述