[发明专利]制备艾立布林的方法及其中间体

说明书

本申请涉及式(II)的结晶叠氮化合物，所述结晶叠氮化合物是用于制备诸如艾立布林或其药学上可接受的盐的软海绵素B类似物的中间体。本申请还涉及式(II)的叠氮化合物的纯化方法，以及其进一步转化为艾立布林或其药学上可接受的盐的方法。

引言

本申请的多个方面涉及式(II)的结晶叠氮化合物及其纯化方法，所述结晶叠氮化合物是用于制备诸如艾立布林(eribulin)或其药学上可接受的盐的软海绵素B(halichondrin B)类似物的中间体。

所采用的名称为艾立布林的药物化合物为软海绵素B的合成类似物，并且由式I的结构表示。

艾立布林是一种微管抑制剂，可用于治疗罹患转移性乳腺癌的患者，这些患者先前已接受过至少两种化疗方案来治疗转移性疾病。美国专利号6,214,865公开了艾立布林及其药学上可接受的盐。

美国专利号6,214,865、PCT公开号WO 2005/118565A1、WO 2009/124237A1、WO2015/000070A1和WO 2015/085193A1中描述了制备艾立布林的方法。

美国专利号6,214,865公开了式II的叠氮化合物，其用作用于制备诸如艾立布林及其药学上可接受的盐的软海绵素B类似物的倒数第二的中间体(penultimateintermediate)。

已知某些杂质异常有效或会产生有毒或出乎意料的药理作用。美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration，FDA)以及欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency)的指南建议，API要最大可能地不含杂质。本申请提供结晶形式的式(II)的叠氮化合物及其制备方法。结晶中间体的分离可提供某些优势，如减少多次纯化的需要，提高转化率以及减少后续步骤中残留(carryforward)副产物或杂质的形成，从而提高合成的总产率。

发明内容

在第一实施方案中，本申请提供一种式(II)的结晶化合物：

在第二实施方案中，本申请提供一种式(II)的结晶化合物，其特征在于其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在约9.9±0.2、10.8±0.2、13.1±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.4±0.2、17.3±0.2、19.0±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2和22.2±0.2°2θ处具有峰。

在第三实施方案中，本申请提供一种式(II)的化合物，其特征在于其PXRD图谱如图1所示。

在第四实施方案中，本申请提供一种制备式(II)的结晶化合物的方法，所述方法包括：

(a)将式(II)的化合物溶于溶剂或溶剂混合物中，

(b)任选地加入晶种，以及

(c)分离式(II)的结晶化合物。

在第五实施方案中，本申请提供式(II)的化合物的纯化方法，

所述方法包括使用一种或多种选自以下的方法来纯化粗制的式(II)的化合物：分离、在合适的溶剂中浆化、液-液萃取、色谱和用吸附剂处理。

在第六实施方案中，本申请提供通过本申请的方法获得的HPLC或UPLC纯度至少为96.0％的基本上纯的式(II)的化合物。

在第七实施方案中，本申请提供制备艾立布林或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：