[发明专利]作为VANIN抑制剂的杂芳族化合物

说明书

本发明涵盖式I化合物，其适用于治疗与Vanin相关之疾病，且涵盖用于制造这些化合物、含有这些化合物的药物制剂的方法，以及其使用方法。

1.技术领域

本发明涉及抑制Vanin的新颖化合物、含有其的药物组合物及其作为药剂的用途。

2.背景技术

Vanin酶的同工异型物1及2为单域胞外泛酰巯基乙胺酶，其分别催化泛硫乙胺及泛酰巯基乙胺裂解成泛酸及胱胺及半胱胺(Martin,Immunogenetics,(2001年5月至6月)第53卷,第4期,第296-306页)。半胱胺的产生已与由谷胱甘肽含量减少造成的组织应激中氧化性增加有关，其为诸多病理性病况特有的病况，包括IBD(Xavier,Nature.2011年6月15日；474(7351):307-17)、癌症(Sosa,Ageing research reviews,(2013年1月)第12卷,第1期,第376-90页)及糖尿病(Lipinski,Journal of diabetes and its complications,(2001年7月-8月)第15卷,第4期,第203-10页)。

肠道上皮中Vanin-1活性增加可能系通过降低在鼠类模型中对氧化应激的耐受性来促进组织损害及发炎(Naquet,Biochem Soc Trans.2014年8月；42(4):1094-100)；(Berruyer,Molecular and cellular biology,(2004年8月)第24卷,第16期,第7214-24页)；(Berruyer,The Journal of experimental medicine,(2006年12月25日)第203卷,第13期,第2817-27页)；(Pouyet,Inflammatory bowel diseases,(2010年1月)第16卷,第1期,第96-104页)。同种接合子VNN1基因剔除(KO)小鼠的血液及组织中缺乏可观量的半胱胺，且展示出谷胱甘肽介导的对氧化应激的组织耐受性(Berruyer,The Journal ofexperimental medicine,(2006年12月25日)第203卷,第13期,第2817-27页)。另外，这些小鼠在TNBS、DSS及血吸虫诱发的结肠炎模型中免受肠道损伤(Berruyer,The Journal ofexperimental medicine,(2006年12月25日)第203卷,第13期,第2817-27页；Pouyet,Inflammatory bowel diseases,(2010年1月)第16卷,第1期,第96-104页；Martin,TheJournal of clinical investigation,(2004年2月)第113卷,第4期,第591-7页)。鉴于啮齿动物缺乏Vanin-2，其唯一的半胱胺来源系来自Vanin-1，因此VNN1 KO小鼠的保护性表型归因于缺乏半胱胺。

在人类中，已观测到Vanin-1在来自UC及CD患者的组织切片中的肠上皮中上调，且VNN1基因的调节区中引起VNN1表达增加的功能性多形现象与IBD易感性提高有关(P＝0.0003异型接合子对比野生型)(Gensollen,Inflammatory bowel diseases,(2013年10月)第19卷,第11期,第2315-25页)。

另外，皮肤及血液中的Vanin-1活性上调已与全身性硬化症患者中的纤维化的发展及严重性有关(Kavian,Journal of immunology(Baltimore,Md.:1950),(20161015)第197卷,第8期,第3326-3335页)，且已在慢性幼年型特发性血小板减少症(Zhang,Blood,(2011年4月28日)第117卷,第17期,第4569-79页)、牛皮癣及特应性皮炎(Jansen,TheJournal of investigative dermatology,(2009年9月)第129卷,第9期,第2167-74页)中观测到Vanin-1含量升高。