[发明专利]谷氨酰胺合成酶用于治疗脂肪性肝病的用途

说明书

本发明涉及通过施用谷氨酰胺合成酶来治疗脂肪性肝病。

本发明涉及谷氨酰胺合成酶用于治疗脂肪性肝病(fatty liver disease)的用途。还提供了包含谷氨酰胺合成酶的药物组合物。

健康的肝通常不会含有任何脂肪，或者含有非常少的脂肪。酒精性和非酒精性肝病两者在早期都以肝中脂肪沉积出现为标志。由过量酒精摄入引起的酒精相关肝病(ARLD)，如果不进行治疗，在严重性方面从脂肪沉积出现增加至肝炎及肝硬化。在其最严重的时候，ARLD可能发展成肝癌。类似地，非酒精相关脂肪性肝病(NAFLD)始于肝中脂肪的增加，通常在超重或肥胖的人中。NAFLD还具有从肝中脂肪沉积到肝纤维化、瘢痕和肝硬化几个严重阶段。目前，除了改变酒精摄入及改变饮食和生活方式以外，不存在针对脂肪性肝病的治疗。

脂肪性肝病可以被称为脂肪变性或单纯性脂肪变性。脂肪积累可能伴有炎症，这是称为脂肪性肝炎的状况，并且比单纯性脂肪肝或单纯性脂肪变性更严重。

NAFLD可能由代谢因素引起，其中一些可能有遗传原因，诸如糖原贮积病、Weber-Christian病等。其他原因包括营养不足、营养不良以及使用药物或毒素，包括化学疗法和抗逆转录病毒疗法。

脂肪性肝病的病理表现为在肝细胞的细胞核周围出现小脂肪泡。随着泡尺寸的增加，细胞核可能被推到细胞的外围，使细胞呈现印戒(signet ring)外观。当脂肪在组织加工期间溶解时，泡通常显现是空的。合并的大的泡可能形成囊肿，这被认为是不可逆的。

该状况的管理还可以包括饮食控制，以限制蛋白摄入并确保足够的营养摄入，包括蛋白和/或氮摄入以及肠胃外卡路里摄入的管理。

然而，尽管在状况的治疗和管理方面有所改进，但目前的疗法是非特异性的，并不总能成功地管理状况。因此，存在对用于脂肪性肝病的另外的或改进的疗法的持续需求。

本发明试图解决此需求，并且基于以下的概念：使用谷氨酰胺合成酶来治疗脂肪性肝病。

特别地，本发明提供了谷氨酰胺合成酶，该谷氨酰胺合成酶用于通过降低受试者肝中脂肪沉积的量来治疗脂肪性肝病。谷氨酰胺合成酶可以以核酸分子作为基因疗法被提供至受试者。可选地，谷氨酰胺合成酶可以以蛋白疗法施用。

谷氨酰胺合成酶(GS)催化以下反应：

谷氨酸(Glutamate)+ATP+NH₃→谷氨酰胺+ADP+磷酸(phosphate)。

本发明基于出乎意料的观察，即谷氨酰胺合成酶的施用逆转肝细胞中脂肪肝的症状。具体地，谷氨酰胺合成酶已被显示具有降低或消除肝细胞中脂肪沉积的作用。

本发明还基于出乎意料的观察，即谷氨酰胺合成酶的施用预防肝组织中纤维化的进展。具体地，谷氨酰胺合成酶已被显示具有降低或消除肝组织中纤维化的作用。

谷氨酰胺是重要的氨基酸，其具有多于一种功能，包括维持消化道通透性和免疫功能，这两者都可以有助于谷氨酰胺合酶在NAFLD治疗中的这种观察到的出乎意料的作用。

另外地，GS和降氨剂(诸如氮清除剂，例如苯乙酸的药学上可接受的盐，诸如苯乙酸钠)的组合使用具有协同效应，并且可以进一步提高GS降低或消除肝中脂肪沉积的活性。

因此，在一方面，本发明提供了谷氨酰胺合成酶(GS)，该谷氨酰胺合成酶(GS)用于通过降低或消除肝中脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。GS降低或改善脂肪性肝病的细胞效应，诸如肝细胞或组织中的脂肪沉积，并且因此逆转或预防肝组织中脂肪性肝病的进展，特别是单纯性脂肪性肝病的进展。因此，本发明提供了GS，所述GS用于在治疗或预防脂肪性肝病和相关肝病包括肝炎、纤维化、肝硬化和癌症的方法中使用。

在合适的实施方案中，GS被提供用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病，GS可以与降氨剂组合使用。