[发明专利]含高浓度抗VEGF抗体的蛋白质溶液配制品

说明书

本披露提供了抗VEGF抗体，将所述抗VEGF抗体配制为适合于注射、特别地玻璃体内注射的高浓度的、水性药物组合物。所述水性药物组合物可用于将高浓度的抗体活性成分递送至患者，而不出现高水平的抗体聚集以及高水平的亚可见微粒物质。本披露的水性组合物包含浓度为至少50mg/ml的抗体。本披露的水性药物组合物包含糖、缓冲剂、以及表面活性剂。

序列表

本申请包含按ASCII格式以电子方式提交并且特此通过引用以其全文并入的序列表。所述ASCII副本创建于2019年12月11日，命名为PAT058325_sequence_listing_2019_ST25.txt且大小为9KB。

技术领域

本发明涉及抗VEGF抗体的水性药物配制品、用于制备所述配制品的方法以及所述配制品的用途。

背景技术

血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成和新生血管形成的已知调节剂，并且已被证明是与肿瘤和眼内障碍相关的新生血管形成的关键介导者(Ferrara等人Endocr.Rev.[内分泌学评论]18：4-25(1997))。所述VEGF mRNA在许多人肿瘤中过表达，并且眼液中VEGF的浓度与患有糖尿病和其他局部缺血相关的视网膜病的患者中血管活性增殖的存在高度相关(Berkman等人，J Clin Invest[临床研究杂志]91：153-159(1993)；Brown等人HumanPathol.[人体病理学]26：86-91(1995)；Brown等人Cancer Res.[癌症研究]53：4727-4735(1993)；Mattern等人Brit.J.Cancer.[英国癌症杂志]73：931-934(1996)；和Dvorak等人AmJ.Pathol.[美国病理学杂志]146：1029-1039(1995)；Aiello等人N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]331：1480-1487(1994))。此外，最近的研究表明受AMD影响的患者中脉络膜新生血管膜中存在局部VEGF(Lopez等人Invest.Ophtalmo.Vis.Sci.[眼科学研究与视力学]37：855-868(1996))。抗VEGF中和抗体可用于抑制裸鼠中多种人肿瘤细胞系的生长，并且还可在缺血性视网膜障碍模型中抑制眼内血管生成(Kim等人Nature[自然]362：841-844(1993)；Warren等人J.Clin.Invest[临床研究杂志]95：1789-1797(1995)；Borgstrom等人Cancer Res.[癌症研究]56：4032-4039(1996)；以及Melnyk等人Cancer Res.[癌症研究]56：921-924(1996))(Adamis等人Arch.Opthalmol.[眼科学文献]114：66-71(1996))。

包括抗VEGF抗体在内的许多抗体被批准用于人类和其他哺乳动物中的治疗性用途。液体药物配制品中治疗性抗体的浓度根据，例如施用途径，广泛地变化。当需要小体积时，通常需要高浓度的抗体配制品。例如，对于玻璃体内注射或皮下施用可能希望高浓度的配制品。

然而，具有高浓度抗体的配制品可能具有较短的保质期，并且所配制的抗体可能会由于储存期间的化学和物理不稳定性而丧失生物学活性。已知聚集、脱酰胺和氧化是抗体降解的最常见的原因。特别地，聚集可以潜在地导致患者免疫反应增加，从而导致安全性问题。因此，必须最小化或防止聚集。