[发明专利]包含用于胃肠道中药物变时施用的复合整体式骨架的固体口服药物组合物

说明书

本发明涉及固体口服控释药物组合物，其包含由复合整体式骨架组成的核心，该骨架包含至少一种低/中黏度羟丙基甲基纤维素、至少一种中/高黏度羟丙基甲基纤维素、一种或多种甲基丙烯酸聚合物或共聚物和/或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或虫胶，以及所述核心的外衣层，外衣层由包含乙基纤维素的层、或由抗胃层或又用包含抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。

本发明涉及固体口服控释药物组合物，其包含由复合整体式骨架组成的核心，该骨架包含至少一种低/中黏度羟丙基甲基纤维素、至少一种中/高黏度羟丙基甲基纤维素、一种或多种甲基丙烯酸聚合物或共聚物和域醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或虫胶，以及所述核心的外衣层，外衣层由包含乙基纤维素的层、或由抗胃层或又用包含抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。

现有技术

受昼夜节律影响的疾病(如“清晨障碍”)的治疗需要预先设定药物浓度，并在预定时间提供。具有特定昼夜节律周期的障碍在白天表现出明显的症状变化，通常在早晨出现高峰，白天逐渐减轻。能够以合适时间释放药物的组合物设计适合于确保最佳地治疗涉及昼夜变化的障碍，这需要对药物的吸收、分布、代谢和消除有充分的了解。其他障碍需要特定部位的药物释放以优化其功效并减少其副作用。通过利用pH值的变化和药物在胃肠道中的不同转运时间，可实现时间特异性和位置特异性释放。众所周知，取决于所吃食物的类型和数量，胃排空时间可高度变化，并且空腹pH值平均保持在1.2至3.0之间。转运时间从几分钟到几小时不等。在小肠中，pH趋于中性，转运时间更为恒定(约3±1小时)，而在结肠中，pH值可在5.5到pH 7.0-7.5之间变化，转运时间因个体而异，从几个小时到24-48小时不等。

已经描述了基于整体、多颗粒或多单元骨架或储库系统的各种控释制剂。所使用的技术包括抗胃性延迟系统；缓释系统(简单骨架)；单独pH依赖的的释放系统；单独pH非依赖的释放系统；脉冲释放系统(速释部分与具有简单骨架的缓慢、渐进控制释放部分相结合)；缓释系统(简单缓释骨架)；和使密封聚合物作为半透膜的储库系统。

例如在WO200610640、WO2003101421、WO2009125981和WO2011106416中描述的已知制剂主要以单组分系统为特征，其中释放控制效果由单一类型赋形剂确定。这能够导致活性成分在该部位和随时间释放的精确度较低，以及在体外和体内释放的高度可变性。常见的延迟形式(抗胃性和/或延迟时间)也可能在回肠远端和/或结肠初始部分的胃肠道中表现出不稳定的释放，迅速释放活性成分而没有均匀分布在、胃肠道、回结肠和结肠道中。

WO200400280、WO2010100657和WO200658059报道了包含羟丙基甲基纤维素和丙烯酸聚合物骨架的实施例。US20100285125一般性地指出了获得在与一种或多种肠溶聚合物的混合物中包含不同类型的羟丙基甲基纤维素复合骨架的可能性。然而，实际示例的制剂的特征在于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯骨架未与丙烯酸聚合物/共聚物和/或虫胶混合。

WO201398831描述了包含低黏度羟丙基甲基纤维素、A型甲基丙烯酸共聚物和肠溶衣的尼索地平控释制剂。

Chintan Parmar等人，在J.Drug Delivery Sci.and Technol，第44卷2018年4月1日，388-398页，描述了由速释层和控释层组成的美沙拉嗪包衣片剂，所述控释层包含具有不同黏度的两种类型的羟丙基甲基纤维素。

已知的制剂不能提供理想的解决方案，以实现药物持续数小时的逐渐、恒定的结肠释放，从而保证均匀分布、可再现的释放曲线和非常低的相对标准偏差系数。

发明描述

现已发现，使用由具有不同特性的聚合物组合组成的复合骨架，可以通过降低施用频率和控制它们在胃肠道特定部位的释放来有效调节药物的活性。