[发明专利]用于治疗疾病的CLEC12AxCD3双特异性抗体和方法

说明书

本发明涉及治疗个体的CLEC12A阳性癌症构件及方法。在一些实施方案中，该方法包括以结合CDS及CLEC12A的双特异性抗体的两次或更多次施用来治疗对其有需要的个体，其中在第一次施用中施用该双特异性抗体的第一量并且其中在每次后续施用中该双特异性抗体的量比该第一次施用中的该双特异性抗体的量高。在一些实施方案中，每隔一段时间提供CLEC12A阳性癌症治疗方法并且保留造血干细胞腔室的给药方案允许正常CLEC12A阳性造血细胞的恢复。

本发明涉及抗体领域，特别涉及治疗抗体领域。此类抗体可用于治疗人类。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症的抗体且优选为双特异性抗体。

背景技术

急性骨髓性白血病(AML)为全世界第三常见的白血病，但在过去的四十年中疾病成果的进步不大(Arrighi，Soulas等人的2003乙文，Lowenberg，Ossenkoppele等人的2009，Burnett，Wetzler等人的2011乙文)。AML于欧洲成年人的年发生率为每100,000位中5至8位。在美国每年每100,000人有4至5位新诊断为AML，并且每年有10,000人死于AML。年轻成年人的五年存活大约是40％，但于年长的患者此随着年龄明显下降至小于25％。于诱导性化学治疗后达到形态完全缓解的大多数患者随后于三年内再发(Juliusson，Lazarevic等人的2012，Oran and Weisdorf2012)。这些患者因而迫切需要开发具有更有效的作用模式的新制剂。

发明内容

本发明聚焦在AML原始细胞及白血病的干细胞(LSCs)上特异性表达的抗原，其为C型凝集素域家族12成员A或CLEC12A(还称为人类骨髓抑制性C型凝集素、hMICL、C一个凝集素样分子1、CLL-1或CD371(Bakker，van den Oudenrijn等人的2004乙文，vanRhenen，vanDongen等人的2007乙文)。CLEC12A为不论亚型的90％-95％重新(denovo)或再发的AML病例的白血病细胞上表达的骨髓分化抗原(Bakker，van den Oudenrijn等人的2004乙文，Zhao，Singh等人的2010乙语，Larsen，Roug等人的2012乙文)。CLEC12A选择性地表达于CD34POSCD38NEG LSCs上，但根据活体外及活体内证据，其于正常的造血干细胞(HSCs)、红血球祖细胞或巨核细胞上不表达(van Rhenen，van Dongen等人的2007，Kikushige和Miyamoto 2013)。

在本发明中已显示CLEC12AxCD3双特异性抗体诱导有效的T细胞介导的CLEC12A靶向及选择性地根除白血病细胞(包括白血病的干细胞)而不影响正常的HSCs，借此允许于治疗后迅速地重建正常的造血作用且从而限制血液毒性。

许多T细胞衔接器格式面临包括血清半生期很短、免疫原性及在制造方面困难的问题(Brinkmann and Kontermann 2017)。本发明的CLEC12AxCD3双特异性抗体的血清半生期很优良。本发明的构件及方法不会明显诱导针对治疗剂的免疫反应。

本发明提供一种治疗个体的CLEC12A阳性癌症的方法，该方法包括以结合CD3和CLEC12A的双特异性抗体的两次或更多次施用来治疗有需要的该个体，其中在第一次施用中施用该双特异性抗体的第一量并且其中于每次后续施用中该双特异性抗体的量比该第一次施用的该双特异性抗体的量高。

本发明还提供一种结合CD3和CLEC12A的双特异性抗体供用于一种治疗个体的CLEC12A阳性癌症的方法中，其中该治疗包括结合CD3和CLEC12A的双特异性抗体的两次或更多次施用，其中在第一次施用中施用该双特异性抗体的第一量并且其中于每次后续施用中该双特异性抗体的量比该第一次施用的该双特异性抗体的量高。