[发明专利]克拉扎珠单抗用于治疗慢性抗体介导的器官移植物排斥反应

说明书

本文描述了使用克拉扎珠单抗治疗移植器官的抗体介导的排斥反应(ABMR)，尤其是慢性活动性ABMR(cABMR)的方法。患有活检证实的cABMR、移植肾小球病并且是供体特异性抗体阳性的人肾移植接受者在克拉扎珠单抗治疗后表现出肾功能的稳定和降低的DSA水平。由于克拉扎珠单抗治疗，患者在6、12或甚至18个月时的估计的肾小球滤过率是稳定的，cABMR的炎症标志物是降低或稳定的，并且炎症血液标志物是降低的。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年12月20日提交的美国临时专利申请号62/783,136和于2019年6月1日提交的美国临时专利申请号62/855,993的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及克拉扎珠单抗(clazakizumab)(一种抗白介素6的抗体)及其在治疗抗体介导的器官移植物排斥反应中的用途。

背景技术

本文的所有出版物都以相同的程度通过引用并入，就好像每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入一样。以下描述包括在理解本发明中可能有用的信息。不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，或不承认明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。

扩展肾同种异体移植物的功能完整性是移植医学的主要目标。抗体介导的排斥反应(ABMR)是同种异体移植物排斥反应的一种独特、重要且通常很严重的形式。移植后供体特异性抗体(DSA)的发展导致慢性活动性抗体介导的排斥反应(cABMR)和移植肾小球病(TG)，导致发生在美国的大部分移植物丢失。这降低了患者的生活质量和寿命，并增加了成本。

ABMR的病理生理学表明抗体、B细胞和浆细胞的主要作用。因此，静脉内免疫球蛋白治疗(IVIg)、利妥昔单抗和/或血浆去除术(血浆去除术[PLEX])已被用于治疗急性ABMR。尽管这些疗法取得了一些成功，但移植后ABMR、慢性活动性ABMR(cABMR)和移植肾小球病(TG)仍然是通常对当前疗法无反应的重大问题。来自同种异体肾功能恶化研究的数据表明，当前免疫抑制领域的大多数移植物丢失都有具有阳性补体-4d蛋白(C4d)染色的cABMR的证据。C4d是与内皮共价结合的补体途径的降解产物，其被鉴定为内皮损伤的标志物，因此也是抗体活性的标志物。据估计，美国每年有5000个同种异体移植物丢失，主要来自cABMR和TG。没有批准的用于cABMR的治疗。

ABMR常见于接受不充分免疫抑制的患者或不依从抗排斥反应药物的患者以及接受人类白细胞抗原(HLA)不相容移植物的患者。此外，TG是持续DSA阳性的已知结果，它会迅速消散同种异体移植物的功能，导致移植失败并返回至透析，伴随着患者的情绪后果和医疗保健系统的经济后果。目前没有FDA批准的疗法，并且患者经常接受联合疗法治疗，这使得疗效分析变得困难。

对预防和治疗cABMR和TG的新疗法存在大量未满足的临床需求，因为它们现在是导致慢性同种异体移植失败的主要原因。尽管目前尽了最大努力，但仍预计即使是脱敏患者中的约25-40％的ABMR百分比。根据经验，这些发作中有80％发生在移植后的前1-3个月，并且可显著影响患者和移植物的长期存活率。目前对从头产生的DSA(dnDSA)诱导的ABMR的估计表明，大约30％的肾移植患者处于发生ABMR、cABMR和TG的风险。移植群体中抗体引起的损伤的范围很广，而且还在不断扩大。最近的数据表明，cABMR和TG患者的长期预后非常差。Redfield等人评估了123名cABMR患者的移植物存活。诊断cABMR后，76名患者失去了其同种异体移植物，中位移植物生存期为1.9年。此外，未经治疗的cABMR患者的2年移植物存活率为约20％。

因此，本发明的一个目的是提供一种治疗、减轻或降低已经接受移植并患有移植物的ABMR的患者的ABMR和/或cABMR的严重程度的方法，其中所述患者可以是移植后经高度致敏的。