[发明专利]含有瑞拉可兰、杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的药物制剂

说明书

本文公开了含有瑞拉可兰((R)‑(1‑(4‑氟苯基)‑6‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)磺酰基)‑4,4a,5,6,7,8‑六氢‑1H‑吡唑并[3,4‑g]异喹啉‑4a‑基)(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲酮)的新制剂，其适于向患有可易于通过糖皮质激素受体调节剂(GRM)治疗的病症的患者给药，包括口服给药。单一的单位剂型包括含有这些制剂的软凝胶胶囊。此类软凝胶胶囊可含有例如含有25毫克(mg)、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或其它量的瑞拉可兰的瑞拉可兰制剂。这些新制剂和单一的单位剂型可用于治疗包括库欣综合征、库欣病和其它病症在内的疾病和病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年12月19日提交的美国申请序列号62/781,983的优先权和权益，该申请的全部内容通过引用以其整体特此并入本文。

背景技术

许多杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物与糖皮质激素受体(GR)结合，从而可以具有治疗活性。此类化合物及其活性公开于例如美国专利号8,859,774；美国专利号9,273,047；美国专利号9,707,223；美国专利号9,943,505；美国专利号9,956,216；等中。含有杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的药物制剂可用于将那些化合物施用于人或动物以用于治疗目的。

GR在正常生理学中起重要作用，并且GR功能的破坏或改变涉及许多疾病和病症。在人类中最重要的GR配体是皮质醇。皮质醇与GR结合以激活GR。结合GR并影响GR活性的化合物可被称为糖皮质激素受体调节剂(GRM)。例如通过干扰GR或与结合GR的配体竞争来降低GR活性的GRM被称为GR拮抗剂(GRA)。异常的GR活化的疾病和病症包括库欣综合征(通常由过量的皮质醇引起)、阿狄森病(通常由皮质醇水平不足引起)等。GRM化合物的治疗用途，无论是作为单一药剂还是与其它药剂组合，包括治疗包括库欣综合征和库欣病在内的内分泌病症、癌症、免疫系统病症、包括高血压在内的心血管病症、糖尿病、高血糖症、肝病、骨病、肥胖、抗精神病药诱发的体重增加、精神病症、成瘾性行为和成瘾性病症以及其它疾病和病症。

然而，许多GRM化合物难以配制成适于向需要该化合物的个体给药的组合物。许多这样的化合物仅略溶于水，可能与药物组合物中通常使用的其它成分不相容，或可能具有使得难以制备治疗性制剂的其它性质。许多GRM化合物是不稳定的，随时间降解，或暴露于光或热时不稳定。一种杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的这类特征可能不同于另一种杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的那些特征，这使得适用于一种杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的制剂可能不适用于不同的杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物。

例如，许多杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物在水中溶解性差，并且在一些制剂中可能具有差的生物利用度。溶解性差或生物利用度差需要施用大量的溶液、大丸剂或大片剂或大量的丸剂或片剂，以提供足够的活性化合物用于有效的治疗。此外，一些杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物和含有这些化合物的制剂可能与胶囊材料相互作用，或与胶囊材料不相容。这种相互作用、不相容性和不稳定性可导致杂芳基-稠合的氮杂十氢化萘化合物降解，降低它们的生物利用度，或者降低它们用于治疗目的的效用。由于这些原因和其它原因，用于丸剂、片剂、注射用溶液和其它药物制剂的药物制剂通常不适于治疗用途。

因此，需要具有改善的稳定性和/或生物利用度的改进的包含杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的制剂。

发明内容

申请人在本文中公开了包含杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘(HKFA)化合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(U.S.8,859,774的实施例18)的制剂，该化合物也称为“瑞拉可兰(Relacorilant)”和“CORT125134”，其具有以下结构：