[发明专利]用于分子检测的热传感器阵列和相关检测方案

说明书

本文公开了检测设备、包括此类检测设备的系统以及使用此类检测设备的方法。检测设备包括流体通道、多个温度传感器和绝缘材料，该流体通道被配置为容纳多个待检测分子，该绝缘材料包封该多个温度传感器并且在该多个温度传感器和该流体通道的内容物之间提供屏障。在该流体通道内，该绝缘材料的表面提供用于结合该多个待检测分子的多个位点。该多个温度传感器中的每个温度传感器被配置为在存在交变磁场的情况下检测温度变化，该温度变化指示在该多个位点的相应子集处耦合到该多个待检测分子中的至少一个待检测分子的一个或多个磁性纳米颗粒(MNP)存在或不存在。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年4月12日提交的名称为“THERMOMETER ELEMENTS FOR NUCLEICACID SEQUENCING ARRAYS AND DETECTION SCHEMES USING HEATING OF MAGNETICNANOPARTICLES FOR NUCLEIC ACID SEQUENCING”的美国临时申请No.62/833,222和2019年11月26日提交的名称为“THERMAL SENSOR ARRAY FOR MOLECULE DETECTION AND RELATEDDETECTION SCHEMES”的美国非临时申请No.16/697,013的权益，这两个申请据此以引用方式并入本文以用于所有目的。

背景技术

技术领域

本公开的实施方案整体涉及用于检测耦合到磁性纳米颗粒(MNP)的分子(诸如用于核酸测序，诸如脱氧核糖核酸(DNA)测序)的温度传感器阵列，以及使用此类温度传感器阵列进行分子检测的方法。

相关领域的描述

当前最先进的测序系统基于荧光信号检测，并且每次运行提供200亿个读段的吞吐量(https://www.illumina.com/systems/sequencing-platforms/novaseq.html)。然而，实现这种性能可能需要大面积流通池、高精度自由空间成像光学器件和昂贵的高功率激光器来产生足够的荧光信号以成功检测碱基。

用于DNA测序的一类核酸测序被称为“合成测序”(SBS)。SBS涉及引物杂交的模板DNA的结合、脱氧核苷三磷酸(dNTP)的掺入以及掺入的dNTP的检测。已经采用两种方法实现了SBS吞吐量的逐渐增加，第一种方法是向外缩放，其中测序器中的流通池的大小和数量增加。该方法提高了试剂的成本和测序系统的价格，因为必须采用更高功率的激光器和高精度的纳米定位器。第二种方法涉及向内缩放，其中增加DNA测试位点的密度，使得固定大小的流动池中测序的DNA链的总数更多。为了实现向内缩放，必须采用越来越高数值孔径(NA)的透镜以在相邻荧光团之间的间距减小时将信号与相邻荧光团区分开。然而，该方法不能无限地实施，因为瑞利标准将可分辨的光源之间的距离设定为0.61λ/NA，从而将两条测序DNA链之间的最小距离约束为不小于约400nm。类似的分辨率极限适用于直接在成像阵列的顶部上(类似于手机相机)进行测序，其中迄今为止实现的最小像素尺寸为大约1μm(https://www.ephotozine.com/article/complete-guide-to-image-sensor-pixel-size-29652)。

瑞利准则目前表示光学SBS系统的向内缩放的基本限制，这只能通过应用超分辨率成像技术(参见A.M.Sydor、K.J.Czymmek、E.M.Puchner和V.Mannella，“Super-Resolution Microscopy:From Single Molecules to Supramolecular Assemblies”Quantitative Cell Biology特刊，第25卷，第730页，2015年)来克服，并且尚未在高度复用的系统中实现。因此，由于需要构建更大的流通池和实现更昂贵的光学扫描和成像系统，光学SBS测序器的吞吐量增加和成本降低一直进展缓慢。

因此，需要克服常规装置和方法的限制的用于检测分子诸如核酸的存在的新的和改进的装置和方法。