[发明专利]非酒精性脂肪肝病患者的纤维化的治疗和抑制在审

专利信息
申请号: 201980088284.5 申请日: 2019-10-16
公开(公告)号: CN113301902A 公开(公告)日: 2021-08-24
发明(设计)人: 利亚特·哈亚尔德尼-尼西莫伊夫;塔利·高芬;艾伦·巴哈拉夫;约瑟·M·马托德拉巴斯 申请(专利权)人: 盖尔梅德研究与发展有限公司
主分类号: A61K31/575 分类号: A61K31/575;A61P1/16
代理公司: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 王纯婧;郑霞
地址: 以色列*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 酒精性 脂肪 肝病 患者 纤维化 治疗 抑制
【说明书】:

发明涉及纤维化包括肝纤维化的治疗、抑制和减少。更特别地,本发明提供了可用于治疗和抑制纤维化紊乱、与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化状况的组合物和方法,采取了具有有利的全身性暴露的剂量的3β‑花生酰氨基‑7α,12α‑二羟基‑5β‑胆烷‑24‑酸(AramcholTM)或其药学上可接受的盐的使用。

发明领域

本发明涉及3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(AramcholTM)的单位剂型及其在治疗和/或抑制纤维化中的用途。

发明背景

AramcholTM是花生酸(arachidic acid)和3-氨基胆酸的酰胺缀合物,其有效地降低肝脂肪含量,以及改善与脂肪肝病相关的代谢参数。它是下调硬脂酰CoA 1型去饱和酶的口服、肝靶向的脂肪酸-胆汁酸缀合物。它属于合成脂肪酸/胆汁酸缀合物(FABAC)的家族,并且正被开发为用于脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潜在疾病改善治疗。

AramcholTM被化学命名为3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(或(4R)-4-((3S,5S,7R,10S,12S,13R,17R)-7,12-二羟基-3-二十烷酰氨基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸,(IUPAC名称)),并且由以下化学结构表示:

AramcholTM、其制备工艺及其用途在U.S.6,384,024、U.S.6,395,722、U.S.6,589,946、U.S.7,501,403、U.S.8,110,564、U.S.2012/0214872和WO 2009/060452中公开。

纤维化

纤维性结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损害后正常愈合过程的一部分。在该过程期间,包括巨噬细胞在内的活化免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和活化,这进而使结缔组织沉积。然而,结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维材料的积累,使得其干扰组织的正常功能。纤维化生长可以增殖并且侵入健康的周围组织,即使在原始的损伤愈合后也是如此。这种在修复性过程或反应性过程中出现的过度结缔组织的异常形成被称为纤维化。

在生理学上,纤维化的作用是使结缔组织沉积,这可以消除基础器官或组织的结构和功能。受细胞外基质(ECM)蛋白质的病理性积累限定,纤维化导致受影响组织的瘢痕化和增厚,这干扰正常的器官功能。在多种状况中,纤维化组织的形成以异常大量的胶原的沉积为特征。胶原的合成也与许多其他病理学状况有关。例如,与原发性纤维化或继发性纤维化相关的临床状况和紊乱,诸如系统性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性紊乱,通过结缔组织的过度产生来辨别,结缔组织的过度产生导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最佳地可以用细胞功能干扰来解释,其主要表现是过度的胶原合成和沉积。胶原在纤维化中的作用已经促使人们试图开发抑制其积累的药物。

肝纤维化

肝的纤维化,在本文中也被称为肝纤维化,可能由各种类型的慢性肝损伤引起,特别是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如,急性甲型病毒性肝炎),即使当为暴发性的时,也不一定扭曲支架结构,并且因此尽管肝细胞损失,通常也不引起纤维化。然而,诸如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和暴露于毒物、毒素或药物的因素可能导致因暴露于肝毒性化学物质而引起的慢性肝损伤和肝纤维化。手术或其他形式的与机械性胆道梗阻相关的损伤引起的肝瘢痕化也可能导致肝纤维化。

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