[发明专利]睾酮的活性酯衍生物、组合物和其用途

说明书

本发明涉及包含睾酮的活性成分衍生物的新化合物和组合物，和新型睾酮衍生物、新型睾酮方法、新型睾酮组合物、新型睾酮药物制剂制品和其新型睾酮治疗用途。

技术领域

本发明涉及包含睾酮的活性酯衍生物的新组合物、方法、组合物和药物制剂以及其治疗用途。

背景技术

睾酮为一种内源性类固醇。睾酮为主要的男性性激素和合成代谢类固醇。在男性人类中，睾酮在男性生殖组织，如睾丸和前列腺的发育，以及促进第二性征，如肌肉和骨质量增加和身体毛发的生长中起关键作用。此外，睾酮与健康和幸福，以及预防骨质疏松症有关。儿童睾酮激素水平不足可导致身体和性发育不足，而成年男性睾酮低，除了包括虚弱和骨质流失的异常外，还可能导致精力不足和性欲低的身体症状。

睾酮可制成多种药物制剂。在大多数制剂中，睾酮溶解在媒剂中，并将媒剂施用到身体的一部分，从那里进行递送。举例来说，睾酮可经由与睾酮前药，如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮和十一酸睾酮配制的经鼻药物组合物鼻内给药。在注射前将可注射形式的睾酮和睾酮的前药酯溶解在植物油或苯甲酸苄酯中。局部形式具有施用到皮肤的醇或油腻材料中所含的睾酮。

关于经鼻给药途径，WO/2012/156820描述一种睾酮配制物，其中活性物质以4.5％的浓度溶解在蓖麻油中。

同样，美国专利申请第15/507,246号描述一种丙酸睾酮的经鼻配制物，其中活性物质溶解在中链甘油三酯、乙氧基化蓖麻油和水的混合物中。提供用于治疗焦虑和恐惧的包含1.2％和2.2％睾酮的组合物的实例。

经鼻递送平台具有几个优点。药的药代动力学示出快速吸收(T_max约45-60分钟)和每次剂量后快速清除。[参见Rogol等人:《男科学(Andrology)》,2016,4,46。此特定特征似乎表明基线内源睾酮水平即使在治疗1年后仍保持恒定和不变，意味着潜在的性腺功能减退反馈机制保持活跃。测量结果进一步证实了这一点，其示出促性腺激素、促黄体激素和卵泡刺激素都保持在正常值范围内。而且，当用经鼻睾酮进行睾酮替代时，红细胞压积水平仅发生非常温和的变化。最后，用鼻递送的总日剂量在22和33mg之间，这大大低于其它经皮(局部)凝胶产品，所述经皮(局部)凝胶产品的起始剂量在的50mg的范围内，并且通常以平均在60-80mg范围内的剂量给药。较低的剂量可能会导致睾酮的安全性更好，因为可与身体生理机能相互作用并必须消除的代谢物较少。

因此，拥有可实现经鼻睾酮的所有积极方面，但是可用于单次剂量施用的一种睾酮替代产品将是有利的。由于可以单次剂量在鼻中施用的体积也限于约150uL，并且因此前述总日剂量必须含在此体积的包含活性物质的媒剂中，这迄今为止是不可能的。

因此，本发明描述高浓度经鼻递送配制物和产品。更具体地，本发明提供基于睾酮酯前药的新经鼻配制物。

发明内容

本发明通过发现高浓度经鼻递送睾酮配制物和产品克服了现有技术经鼻睾酮配制物的不利和缺点。更具体地，本发明提供基于睾酮酯前药的新经鼻配制物。根据本发明，睾酮的酯，例如丙酸酯、庚酸酯、环戊酸酯和十一酸酯，示出在植物油中的溶解度大大提高。

具体实施方式

根据本发明并且如本文所使用的，除非另有明确说明，否则以下术语以以下含义来定义。

在本申请的上下文中使用的“睾酮酯”为睾酮的衍生物，其包含至少在类固醇核心的环戊基环上的羟基上被酰基官能团或被取代的酰基官能团(如下文所定义的那些官能团)取代。当碳限制指定给睾酮酯时，碳限制仅与酰基取代上的碳原子有关。除非另有特别说明，否则术语“睾酮酯”、“睾酮衍生物”或“睾酮前药”可互换使用，并且与母体分子“睾酮”不同。