[发明专利]偶联病毒样颗粒及其作为抗肿瘤免疫重定向剂的用途

说明书

本发明公开了一类新的偶联病毒样颗粒(VLP)。这些偶联VLP与多种多样的肿瘤结合并且包含被宿主中已经存在的先前T细胞免疫应答识别的表位。这些表位来源于病原体或先前的疫苗接种(诸如儿童早期疫苗)。这激发身体通过先前的感染或先前的儿童疫苗接种获得的预先存在的细胞毒性免疫力被重新定向到肿瘤细胞以消除癌症，并且形成长期的抗肿瘤免疫力。所述偶联VLP可用于调整广泛范围的肿瘤，使其受到来自现有免疫力的应答的影响，从而回避了鉴定肿瘤抗原或产生肿瘤特异性免疫应答的需要，重要的是，本文所述的组合物和方法拓宽了治疗先前由于目前可用的免疫治疗药物的各种技术限制和生物学限制而患有不可靶向的癌症的受试者中的所有癌症类型的机会。

优先权

本申请要求2018年12月27日提交的美国临时专利申请序列号62/785,502的优先权和权益，该申请据此以引用方式整体并入本文。

参考经由EFS-WEB提交的序列表

依据EFS-Web法律框架和37 CFR§§1.821-825(参见MPEP§2442.03(a))，为ASCII兼容文本文件(名称为“8002PCT_ST25.txt”，在2019年12月26日创建，大小为28,572字节)的形式的序列表与本申请同时提交，并且该序列表的全部内容以引用方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及优选地结合肿瘤的偶联病毒样颗粒(VLP)。本发明的VLP包括能够使用选择性地攻击VLP所结合的肿瘤的预先存在的召回蛋白特异性T细胞来引发T细胞应答的召回蛋白。

背景技术

根据美国国家癌症研究所的数据，癌症死亡的总体比率继续下降：男性的总体癌症发病率已下降，而女性的总体癌症发病率已稳定。大多数但并非所有的常见癌症的五年生存率也有所提高。然而，据估计，仅在美国，2017年就将新增1,688,780例新诊断癌症病例和600,920例癌症死亡病例。典型的癌症治疗方法包括化疗、放疗和手术。然而，手术是高度侵入性的并且经常失败——尤其是在转移之后。化疗和放疗可能是有效的，但会导致严重的副作用，从而大大降低生活质量。尽管有这些治疗方法，但许多癌症依然难以治疗，这些治疗方法即使在已成功地减轻或消除原发性肿瘤的情况下，对于对抗转移性癌症也可能无效。靶向递送已成为用于改善这些疾病的治疗的最有前途但也是最具挑战性的机会之一。开发递送媒介物的第一次尝试是抗体-药物偶联物。在几乎所有情况下，目标都是将细胞毒性T细胞(CTL)递送到癌细胞部位，以实现对癌细胞的选择性杀伤。最近，已尝试使用这种免疫疗法来刺激免疫系统并且特异性靶向优选地存在于癌细胞表面上的蛋白质，从而导致靶向消除癌细胞。此类疗法的吸引力在于它们具有靶向特异性，并且潜在地毒性较低而没有非特异性的自身免疫。与手术、放疗或化疗相比，它们还被认为侵入性或创伤性较小。然而，基于癌症相关抗原的癌症疫苗可能由于例如临床免疫原性差、免疫耐受性和脱靶效应而成功率有限。另外，此类方法通常需要识别对特定患者的癌症具有特异性的癌症相关抗原，以实现对癌症的有效靶向。

因此，该方法已在许多情况下失败，因为大多数癌症相关抗原是免疫系统耐受的自身抗原，导致免疫应答差。重要的是，这些特定的癌症抗原特异性免疫疗法在黄金标准动物模型中所证明的成功并不总能转移到人类。最后但同样重要的是，并非所有患有癌症的患者都将在肿瘤上表达相同的抗原，因此在广泛适用性方面存在限制。最近，该领域现已转向关注患者体内可能导致癌症特异性新表位的个体肿瘤突变。使用这些新表位作为抗原(称为“新抗原”)已使癌症疫苗领域复兴。然而，这是高度个性化的疗法，需要漫长的开发时间，既昂贵又难以广泛实施。基于偶联抗原受体T细胞(CAR-T细胞)的策略尽管有治愈性，但在其中也看到了类似的局限性。