[发明专利]治疗骨髓增生异常综合征的方法

说明书

提供了在患有MDS的受试者中监测治疗疗效的方法。还提供了鉴定患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者以用端粒酶抑制剂治疗的方法，和治疗MDS的方法。所述主题方法可以包含向所述受试者施用有效量的端粒酶抑制剂并评估从所述受试者获得的生物样品中的hTERT表达水平。在一些情况下，hTERT表达水平降低50％或更多鉴定了受益于用端粒酶抑制剂治疗的可能性增加的受试者。所述受试者可以未使用过HMA、来那度胺或两者进行治疗。在一些情况下，所述受试者被归类为患有低或中等1IPSS风险MDS和/或对红细胞生成刺激剂(ESA)复发性的/难治性的MDS。在一些情况下，端粒酶抑制剂为伊美司他钠。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月29日提交的美国临时申请第62/772,861号、2019年2月27日提交的美国临时申请第62/811,271号和2019年6月12日提交的美国临时申请第62/860,557号的优先权，这些申请中的每一个的公开通过引用以其整体并入本文。

引言

骨髓增生异常综合征(MDS)是包含血液和骨髓的癌症的一组症状。它们还包含诸如难治性贫血、难治性贫血伴原始细胞过多、难治性血细胞减少伴多系发育异常、难治性血细胞减少症伴单系发育不良和慢性粒单核细胞白血病的疾病。MDS是涉及髓系类血细胞的无效产生的血液医疗病症的集合。在MDS中，未成熟的血液干细胞(原始细胞)不会变成健康的红细胞、白细胞或血小板。原始细胞在骨髓中死亡，或在进入血液后不久死亡，这给健康的白细胞、红细胞和/或血小板在骨髓中的形成留下了更少的空间。

MDS主要影响老年人，并且其特征是贫血和其他血细胞减少症以及白血病转化的高风险(Cheson等人，《血液(Blood)》2006；108:419-425)。在临床实践中，当其他原因不明的贫血与其他血细胞减少症、平均红细胞体积增加或红细胞分布宽度增加相关时，怀疑为MDS。诊断涉及骨髓检查和细胞遗传学研究。骨髓通常是过度增殖的。诊断基于10％或更多的信息细胞中表现出红系、粒细胞或巨核细胞发育不良(Vardiman等人，《血液》2009；114(5):937-951)。MDS可能会随着时间的推移而发展。例如，患有MDS的患者经常发展为严重贫血，并且需要频繁输血。出血和感染的风险也分别由低的或功能异常的血小板和中性粒细胞引起。在一些情况下，疾病会恶化，并且患者会发展由进行性骨髓衰竭引起的血细胞减少症(低血细胞计数)。在其他情况下，疾病转化为急性髓性白血病(AML)。如果骨髓成髓细胞的总百分比上升到高于特定截止值(世界卫生组织(WHO)为20％，法国-美国-英国(FAB)亚型为30％)，则据说已经发生了向AML的转化。对于患有复发性或对于红细胞生成刺激剂(ESA)是难治性的较低风险MDS的患者，治疗选项有限。

用于评估MDS的标准预后工具是国际预后评分系统(IPSS)，所述系统根据几个预后变量(包含骨髓母细胞、细胞遗传学和血细胞减少症的存在)将患者分为低、中等1、中等2和高风险类别。这四组的中位生存期已经分别被估计为5.7年、3.5年、1.2年和0.4年。这些组中25％的患者发展AML的中位时间分别为9.4年、3.3年、1.1年和0.2年(Greenberg等人，《血液》1997；89(6):2079-2088)。患有低和中等1风险MDS的患者可以被称为患有“低风险”疾病，而患有中等2风险和高风险MDS的患者可以被称为患有“较高风险”疾病的患者。