[发明专利]用于治疗眼部疾病的方法，组合物，和试剂盒

说明书

本文提供了使用一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物治疗与受试者中的一种或多种无义突变相关联的眼部疾病的方法。所公开的是用于治疗眼部疾病的包含一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物的药学组合物和试剂盒。

优先权声明

本申请要求于2018年11月29日提交的美国临时申请号62/773,131，于2018年12月21日提交的美国临时申请号62/783,852，于2019年4月25日提交的美国临时申请号62/838,905，以及于2019年7月24日提交的美国临时申请号62/878,260的优先权，全部通过引用整体并入本文。

背景技术

许多眼部疾病与导致基因表达提前终止的无义突变相关联。例如，视网膜色素变性(RP)导致视力丧失，美国和欧洲每3,500人中约有1人受到影响。所有发生的RP中有15％由无义突变引起。

RP是造成Usher综合征视力丧失部分的因素，这是世界范围内最常见的聋盲形式。Usher综合征影响每100,000万人中3.2-6.2人，美国约有16,300例。Usher综合征有三种临床类型(USH1，USH2，USH3)，并已经描述了12个遗传基因座：USH1B-H；USH2A，C，D；和USH3A。USH2与USH1的比率约为3∶2。无义突变大约占所有Usher综合征病例的20％。

无虹膜症是眼睛发育的基本障碍，患病率大约为每100,000人中1.8人，美国约有5,900人受到影响。无义突变约占所有无虹膜症病例的40％。

无脉络膜症是一种缓慢进展的视力丧失，每100,000人中约有1-2人受到影响，美国约有6,500人受到影响。无义突变约占遗传变化的40％。

Stickler综合征的患病率约为每100,000人中1-3人，美国约有66,000人受到影响。无义突变约占所有Stickler综合征病例的20％。

Leber先天性黑蒙(LCA)的患病率约为每100,000人中1-9人，大约占所有视网膜营养不良的5％。

目前没有针对与遗传性视网膜疾病相关联的无义突变的药物获得批准或处于后期开发阶段。因此，本领域对于治疗Usher综合征，RP，无虹膜症，无脉络膜症，Stickler综合征，LCA，和其他与无义突变相关联的眼部疾病的改进方法存在显著未满足的需求。

发明内容

本文在某些实施例中提供了治疗与受试者中的一种或多种无义突变相关联的眼部疾病的方法，包括向所述受试者施用一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物。在这些实施例的某些中，将一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物作为包含该一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物以及任选的一种或多种药学上可接受的载体的药学制剂的一部分施用。

本文在某些实施例中提供了增加视网膜细胞中的基因表达或基因读出(read-through)的方法，包括向所述受试者施用一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物。在这些实施例的某些中，表达或读出增加的基因包含一种或多种无义突变。在某些实施例中，将一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物作为包含该一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物以及任选的一种或多种药学上可接受的载体的药学制剂的一部分施用。

本文在某些实施例中提供了施用一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物诱导读出活性而不超过该一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物的安全暴露阈值。

本文在某些实施例中提供了一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物，或包含一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物的药学制剂，以治疗与一种或多种无义突变相关联的眼部疾病。

本文在某些实施例中提供了一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物，或包含一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物的药学制剂，以增加眼部细胞中的基因表达或基因读出。

本文在某些实施例中提供了一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物，或包含一种或多种氨基糖苷和/或其衍生物的药学制剂在治疗与一种或多种无义突变相关联的眼部疾病中的用途。