[发明专利]用于靶向线粒体和杀死癌症干细胞的三联疗法

说明书

癌症干细胞(CSC)可以通过新的治疗策略根除，所述治疗策略在一些实施方案中涉及FDA批准的抗生素和膳食补充剂。本途径通过在诱导的线粒体氧化应激期间抑制CSC中的线粒体生物发生而不抑制正常细胞，有效地导致CSC的协同根除。实施方案可以包括抑制线粒体生物发生并靶向大线粒体核糖体的治疗剂、抑制线粒体生物发生并靶向小线粒体核糖体的治疗剂和充当助氧化剂或诱导线粒体氧化应激的治疗剂。在初步研究期间，根据本途径的组合物在MCF7ER(+)细胞系中抑制约90％的CSC增殖，并证实线粒体耗氧量和ATP产生减少。一些实施方案包括亚抗微生物抗生素浓度，从而使抗生素耐药问题最小化。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂与靶向信号缀合。

领域

本公开涉及用于治疗和/或预防癌症、肿瘤复发、转移和癌细胞耐药以及其他有益治疗用途的组合物和方法。

背景

研究人员一直在努力开发新的抗癌治疗。常规的癌症疗法(例如辐射，烷化剂如环磷酰胺和抗代谢物如5-氟尿嘧啶)试图通过干扰参与细胞生长和DNA复制的细胞机制来选择性地检测和根除快速生长的癌细胞。其他癌症疗法使用了免疫疗法，其选择性结合快速生长的癌细胞上的突变肿瘤抗原(例如，单克隆抗体)。不幸的是，在这些治疗之后，肿瘤经常在相同或不同的部位复发，这表明并非所有癌细胞都已被根除。特别地，癌症干细胞因各种原因而存活，并导致治疗失败。复发可能是由于化学治疗剂剂量不足和/或出现对疗法耐受性的癌症克隆。因此，需要克服常规疗法不足之处的新癌症治疗策略。

突变分析的进展已经允许深入研究癌症发展过程中出现的基因突变。尽管已经了解了基因组全景，现代肿瘤学仍难以鉴定跨癌症亚型的主要驱动突变。残酷的现实似乎是，每个患者的肿瘤都是独特的，而单一的肿瘤可能包含多种不同的克隆细胞。因此，需要一种重视不同癌症类型之间的共性的新方法。靶向肿瘤和正常细胞之间的代谢差异有望成为一种新的癌症治疗策略。对来自人乳腺癌样品的转录谱数据的分析揭示了超过95种与线粒体生物发生和/或线粒体翻译相关的升高的mRNA转录物。Sotgia等人，Cell Cycle,11(23):4390-4401(2012)。此外，95种上调的mRNA中有超过35种编码线粒体核糖体蛋白(MRP)。人乳腺癌干细胞的蛋白质组学分析同样揭示了几种线粒体糖体蛋白以及与线粒体生物发生相关的其他蛋白的显著过表达。Lamb等人，Oncotarget,5(22):11029-11037(2014)。

使用某些抑菌抗生素或OXPHOS抑制剂的脱靶效应对线粒体生物发生的功能性抑制提供了额外的证据，即有功能的线粒体是癌症干细胞增殖所需的。本发明人最近证明，线粒体荧光染料(MitoTracker)可以有效用于从活细胞异质群体中富集和纯化癌症干细胞样细胞。Farnie等人，Oncotarget,6:30272-30486(2015)。具有最高线粒体质量的癌细胞具有最强的功能性能力，可以进行不依赖贴壁(anchorage-independent)的生长，这一特征通常与转移潜能相关。如使用临床前模型所示，“高线粒体(Mito-high)”细胞亚群在体内也具有最高的肿瘤起始活性。本发明人还证明了几类无毒抗生素可用于阻止癌症干细胞(CSC)增殖。Lamb等人,Oncotarget,6:4569-4584(2015)。由于需氧细菌和线粒体之间保守的进化相似性，某些类别的抗生素或具有抗生素活性的化合物可以抑制线粒体蛋白翻译，作为脱靶副作用。现代医学普遍认为抗线粒体副作用是不希望的，并且那些脱靶结果通常会导致使用不同的药物。

概述