[发明专利]与RNA修饰的位点特异性鉴定相关的组合物和方法

说明书

本公开提供了与癌症免疫疗法相关的组合物和方法。特别地，本公开将YTH N6‑甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)鉴定为癌症免疫疗法的新型治疗靶标。本公开的实施方案提供了增强癌症免疫疗法的方法，其涉及减弱免疫系统的各种细胞(例如，APC)中的YTHDF1活性以诱导充分且持久的抗肿瘤免疫响应。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年12月20日提交的美国临时专利申请第62/782,906号的优先权和权益，该临时专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

政府资助

本发明是在由美国国家卫生研究院颁发的HG008935下借助政府资助进行的。政府对本发明具有一定的权利。

技术领域

本公开提供了与癌症免疫疗法相关的组合物和方法。特别地，本公开将YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)鉴定为癌症免疫疗法的新型治疗靶标。本公开的实施方案提供了增强癌症免疫疗法的方法，其涉及减弱免疫系统的各种细胞(例如，APC)中的YTHDF1活性以诱导充分且持久的抗肿瘤免疫响应。

背景技术

针对肿瘤新抗原的自发性T细胞引发对于免疫疗法的临床疗效至关重要。然而，在许多患者中，新抗原识别不足以诱导完全肿瘤排斥所需的持久T细胞响应。鉴定影响对肿瘤新抗原的免疫反应性的分子途径可以为改善对免疫疗法的响应提供靶标。例如，最丰富的内部mRNA修饰m⁶A负责不同细胞类型中mRNA的转录后调节。另外，m⁶A可以通过m⁶A合蛋白YTHDF1影响mRNA的翻译效率。m⁶A途径组分的失调可能引发异常的癌基因表达，揭示了m⁶A与肿瘤发生之间的联系。由于以前的大多数报告都集中在肿瘤内在致癌途径，因此mRNA m⁶A修饰在宿主抗肿瘤免疫响应中的潜在作用尚不清楚。另外，各种m⁶A阅读器蛋白(readerprotein)在癌症中的作用在很大程度上仍未得到探索。

发明内容

本公开的实施方案包括用于增强癌症免疫疗法治疗的方法，所述方法包括减弱接受抗癌剂治疗的受试者中YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)的活性。在一些实施方案中，减弱抗原呈递细胞(APC)中的YTHDF1活性。在一些实施方案中，减弱树突细胞(DC)中的YTHDF1活性。在一些实施方案中，YTHDF1活性的减弱减少溶酶体组织蛋白酶的表达。在一些实施方案中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抗体、PD-1抗体、CTLA4抗体、CSG1抗体、IDO抑制剂、帕博利珠单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Cemiplimab)(Libtayo)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Avelumab)(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)(Imfinzi)和伊匹单抗(Ipilimumab)(Yervoy)中的至少一种。

在一些实施方案中，使用抗体及其任何衍生物、抗体-药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)中的至少一者减弱YTHDF1活性。

本公开的实施方案还包括用于治疗癌症的组合物，其包含抗癌剂和YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是选自PD-L1抗体、PD-1抗体、CTLA4抗体、CSG1抗体、IDO抑制剂、帕博利珠单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)和伊匹单抗(Yervoy)的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，YTHDF1抑制剂选自抗体及其任何衍生物、抗体-药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)。