[发明专利]制备螯合放射性同位素的且其表面被靶向PSMA受体的特异性分子修饰的聚合物纳米颗粒的方法及其用途

说明书

一种制备螯合放射性同位素的且其表面被靶向癌细胞表面上PSMA受体的特异性分子修饰的聚合物纳米颗粒的方法，其中由连接子分子修饰的靶向剂附着到葡聚糖链上的自由醛基。根据本发明方法合成的螯合放射性同位素的葡聚糖粒子用于诊断和治疗前列腺癌和转移性癌以及所述纳米颗粒对其病变部位显示亲和力的其他癌症。

技术领域

本发明涉及一种用于制备能够持久和稳定螯合放射性同位素且具有针对肿瘤细胞表面PSMA受体的附着靶向剂的聚合物纳米颗粒的方法。所述颗粒主要用于前列腺癌细胞和转移性前列腺癌细胞的治疗和诊断，以及局灶疗法(靶向局部近距离放射疗法)。

背景技术

美国癌症协会的数据显示，2012年，世界范围内有记录的患癌病例为1410万，因癌症死亡人数约820万。2015年，美国预计新增癌症1，658，370例，其中220，800例为前列腺癌；预计死亡589，430例(35.5％)，其中27，540例死于前列腺癌。据估计，2030年将有大约2170万新增癌症病例，其中死亡大约1300万。上述数值产生的背景考虑了正出生率和日益严重和普遍的人口老龄化。因与文明和生活方式相关的决定因素(吸烟、不良饮食、缺乏体育活动)，这些预测数值可能会继续增长。

前列腺癌的诊断已有成熟技术。目前使用的超声成像和磁共振成像的混合诊断方法能够越来越清晰地识别前列腺内的严重病变部位。得益于此，后续的、且仍然不可替代的活检会更加准确。然而，转移性癌细胞的治疗依然是现代医学面临的一大挑战。当前已知的使用放射性同位素的方案可分为3个子组:(I)偶联物其由螯合放射性同位素的靶向分子引导，(ii)小分子其利用代谢改变作为靶向元素的或(iii)放射性同位素的游离混合物其利用放射性同位素在骨组织中的自然蓄积，骨组织是转移性前列腺癌细胞的最常见部位。

偶联物是指由如下三种成分组成的化合物:螯合剂(通常是双功能螯合剂)、连接子和靶向分子(适体、寡肽、抗体、抗代谢物)。

抗代谢物和小分子(葡萄糖)更易被肿瘤吸收和利用。这种作用机制能够普适地靶向各种类型的癌症。该类化合物用于FDG(氟-18标记的葡萄糖)和(氟-18标记的氟昔洛韦)或C-choline(碳-11胆碱)等标记。上述产品的共有特征是作为碳化合物骨架组成部分的放射性同位素。然而，这需要放射性药物的“热”合成和快速递送。

由于放射性同位素对骨细胞的天然生物亲和性及其易于在骨组织中蓄积，市场上已有以游离放射性同位素的溶液的形式施予患者的放射性药物。该制剂最适合治疗转移性前列腺癌患者。拜耳的可能是这类制剂的一个例子。给药游离同位素意味着放射活动是非定位的。这不仅影响骨组织中的转移性前列腺癌细胞，也影响骨骼正常功能所必需的成骨和骨吸收细胞。

基于纳米颗粒的治疗是一种有益的解决方案，因为单一药剂既可以递送药物又可以通过识别癌细胞高度表达的表面受体而作为前列腺癌的造影剂。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是首次在人前列腺癌细胞系LNCaP中检测到的II型跨膜糖蛋白。根据现有知识，前列腺癌细胞膜具有的PSMA受体是健康前列腺细胞的十倍以上[《前列腺》2004，58，200-210。]

PSMA表达通常随着前列腺癌的发展和转移而增强，从而为有效的癌细胞靶向以及成像和癌症治疗提供完美靶点，尤其是在疾病侵袭性更强的情况下。在过去二十年里，已经测试了大量的低分子PSMA抑制剂，如膦酸盐、磷酸盐和磷酸酰胺盐，以及硫醇和尿素。此外，高PSMA水平还见于与包括乳腺、肺、结肠和胰腺在内的其他实体瘤系统相关的癌症内皮细胞。

癌症治疗中的靶向疗法在临床前和临床试验中的发展势头强劲。利用纳米颗粒通过向肿瘤微环境进行细胞外释放药物(被动转运)或通过内吞作用进行细胞内药物释放(主动转运)，可以将药物定位递送至癌细胞。

将另一种物质附着到药物纳米颗粒上的主动靶向疗法似乎非常有益，该种物质对癌细胞膜受体的亲和力非常高，从而显著增加了药物与癌细胞的结合以及药物的摄取(Moghimi等人，2001)。这使得找到合适的配体来匹配特定癌症类型的受体特征变得非常重要。

发明内容