[发明专利]NTCP抑制剂在预防和治疗肝癌发生中的用途

说明书

本发明提供了NTCP抑制剂在预防和/或治疗肝癌发生中的用途。所述肝癌发生可由HBV和/或HDV感染、脂肪性肝病或化学品诱导。所述肝癌发生可能发生在男性中。在某些情况下，所述NTCP抑制剂下调或抑制NTCP的表达。在其他情况下，所述NTCP抑制剂调节NTCP的功能，优选地抑制NTCP的功能或使NTCP功能异常。优选地，所述NTCP抑制剂是环孢菌素A，或包含至少一种具有式I的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。

背景技术

牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP，SLC10A1)是一种肝脏特异性胆汁酸(BA)转运蛋白。在生理上，NTCP作为结合型BA从肝窦进入肝细胞的主要摄取转运蛋白，在维持BA的稳态方面发挥着关键作用。我们以前证实了NTCP也充当乙型肝炎病毒(HBV)及其卫星病毒，丁型肝炎病毒(HDV)的功能性细胞受体。已知携带SLC10A1变体等位基因(纯合的R252H或S267F突变)的人表现出极高水平的血浆BA，但这些个体不表现出任何明显的临床症状。一致的是，在小鼠中，Ntcp缺陷(Slc10a1^-/-)不引起明显的异常，但在一部分(～40％)突变小鼠中引起高胆汁酸血症。

来自于几项先前研究的结果表明，升高的BA浓度可能促进HCC。具体来说，已证实在野生型(WT)C57BL/6小鼠中，提高血清中BA水平的处理(0.2％胆酸)导致诱导的肝肿瘤的数目和尺寸增加三倍(二乙基亚硝胺(DEN)诱导模型)；并且其他研究显示，在血清中具有长期高水平BA的法尼酯X受体(FXR)缺陷(Fxr^-/-)小鼠可以自发地发展出肝肿瘤。此外，在大多数人类HCC中NTCP表达降低，与NTCP在肝癌发生中的作用相一致。然而，尚不清楚由Ntcp缺陷或可能由NTCP蛋白的某些其他功能引起的长期高水平的结合型BA是否可以促进HCC的发生。

发明内容

本发明提供了NTCP抑制剂在预防和/或治疗肝癌发生(hepatocarcinogenesis)中的用途。肝癌，也被称为肝脏癌症或原发性肝脏癌症，是始于肝脏的癌症。最常见的肝癌类型是肝癌发生或肝细胞癌(HCC)，占到病例的80％。导致肝癌的主要原因是由乙型肝炎、丙型肝炎或酒精造成的肝硬化。其他原因包括黄曲霉毒素、非酒精性脂肪性肝病和肝吸虫。不太常见的类型包括黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状胆管肿瘤。男性比女性更容易受到HCC影响。

肝癌发生是由HBV和/或HDV感染诱导的。我们发现NTCP抑制剂同样阻断HBV感染，并适用于HBV阳性的妊娠女性和她们的新生儿，以预防HBV垂直传播，并且也可用于在易感人群中预防HBV水平传播。NTCP抑制剂具有低得多的制造成本，并为HBIG提供了成本效益高的替代品，用于预防肝移植后的HBV复发。我们还发现NTCP抑制剂是HBV进入的抑制剂，为慢性HBV感染提供有效治疗，并且在细胞和动物模型中也都可以高效阻断HDV感染。此外，NTCP抑制剂也可用于改善肝损伤和抑制肝脏炎症。

或者，所述肝癌发生是由脂肪性肝病，特别是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)诱导的。我们发现，NTCP抑制剂显著降低胆固醇和甘油三酯的水平。在用NTCP抑制剂治疗后，BA水平(以及某些BA种类的比例)的提高为糖尿病患者提供了益处。此外，用NTCP抑制剂对ob/ob小鼠进行处理，也使得用油红O染色检查的脂滴减少。

或者，所述肝癌发生是由化学品诱导的。使用化学试剂二乙基亚硝胺(DEN)诱导了HCC的小鼠模型，我们发现Slc10a1^-/-小鼠表现出更少的肝肿瘤，而在肝细胞中组成性地过表达小鼠NTCP的转基因小鼠经历了肿瘤负荷的增加。我们的发现表明，对NTCP功能进行药物操控可以对肝癌发生产生临床影响。