[发明专利]水活化的粘膜粘附性组合物和递送生物活性物质的方法

说明书

本公开涉及附着于GI道内的粘膜表面的包含配制的硫糖铝或其它铝交联的硫酸化试剂和一种或多种生物活性物质的组合物以及这些组合物的制备方法和用途。

发明领域

本公开涉及在粘膜表面上，例如在胃肠(GI)道内的粘膜表面上形成涂层的组合物，以及在延长的持续时间内将生物活性物质递送至GI道的方法。

背景技术

胃肠道，特别是小肠不仅是营养消化和吸收的主要部位，而且是机体的免疫活性细胞和激素产生细胞的最大储库之一。因此，已经越来越多地认识到肠对于全身性疾病的发病机理是关键的，其中大量的数据突出了小肠作为局部疾病和全身性疾病的治疗靶标的作用。这些观察中最值得注意的是支持小肠在2型糖尿病(T2D)中作为治疗靶标的作用的数据。

此外，许多熟知的疾病如炎性肠病(IBD)影响肠的粘膜表面，然而直接的局部药物递送至受影响的粘膜是具有挑战性的。为了将生物制剂局部递送至远端小肠，其通常是患有IBD的患者中的受影响的饮食，主要障碍包括高胃酸度和低pH，以及肠道蛋白水解酶(参见例如Zhang et al.,“A pH-responsive supramolecular polymer gel as an entericelastomer for use in gastric devices,”Nat.Mater.,14:1065–1073(2015)andZelikin et al.,“Materials and methods for delivery of biological drugs,”Nature Chem.,8:997–1007(2016))。

尽管已经存在克服每个挑战的方法，但是通过口服途径递送的药物(例如蛋白质药物)的生物利用度一直太低(Fuhrmann,“Sustained gastrointestinal activity ofdendronized polymer-enzyme conjugates,”Nature Publishing Group,5:582–589(2013)。因此，这些药剂被全身给予，增加了它们的成本以及副作用。能够以最小的全身暴露将药物直接递送至肠道的目标区域的药物递送系统将提供显著的优点，包括延长的药物功效、降低的给药频率和降低的副作用。这些不同的观察结果突出了开发能够提供对小肠粘膜的可靠通路的治疗平台技术的关键需求。

发明内容

本公开描述了水活化的粘膜粘附性可水合组合物(本文中也称为肠颗粒的无酸腔涂层，缩写为“AF-LuCI”或“LuCI”颗粒)，其可用于将多种生物活性物质，例如一种或多种这些物质递送至胃肠(GI)道内的多个位置(例如小肠)，并持续预定的时间段，例如1至24小时、例如2至6小时、6至12小时、10至15小时、20至24小时或24至48小时。

在一个方面，本公开涉及将生物活性物质递送至个体的至少一部分的胃肠(GI)道的方法，该方法包括向个体口服施用组合物，该组合物包括包含一种或多种铝交联的硫酸化试剂的水基液体可水合组合物和至少一种生物活性物质；其中所述生物活性物质在通过个体的胃后在GI道中存在时被保护免受个体的胃中的酸的影响并保持其至少一些生物活性。

在这些方法中，组合物可以是丸剂、片剂、胶囊或囊形片的剂型。在一些实施方案中，所述剂型在小肠中的流体的pH下降解，但在胃中的流体的pH下不降解。

在各种实施方案中，生物活性物质在通过个体的胃后在GI道中存在时保持其生物活性的至少约10％、例如至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。

在一些实施方案中，改变组合物以允许组合物在GI道内的特定分布或调节组合物的作用持续时间。例如，组合物的改变是组合物的pH敏感性的改变、组合物的大小的改变和组合物的静电荷的改变中的一种或多种。

在一些实施方案中，一种或多种铝交联的硫酸化试剂包括包含两种或更多种带相反电荷的试剂的复合物的复合凝聚层，其中一种试剂是硫酸化试剂。