[发明专利]具有心肌细胞增殖活性的杂环衍生物用于治疗心脏病的用途

说明书

提供了具有心肌细胞增殖活性的新型杂环衍生物用于治疗心脏病的用途。具体地，公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药；以及它们的应用。式中各基团的定义可在说明书中找到详细说明。

发明领域

本发明属于医疗技术和药物领域，具体地，涉及具有心肌细胞增殖活性的杂环衍生物用于治疗心脏病的用途。

背景技术

导致心脏病发作的事件可能是致命的。大多数心脏病发作事件是由心肌细胞死亡引起的，从而使心脏肌肉失去了泵血的功能，导致器官因缺氧而窒息。这最终会导致器官衰竭，并有可能导致死亡。预防心脏病发作通常意味着及早发现潜在的疾病，并试图在心脏病发作发生之前进行干预。众所周知，在心脏病发作确实发生的事件中，如果人们能够重新长出细胞并替换心脏中的死亡细胞，那么心脏病发作就不会致命。然而，在新生儿阶段一个狭窄的增殖窗口后，成年心肌细胞几乎失去了进行细胞分裂和增殖的能力(Science 2011；331:1078-1080；Circulation 2018；24:2809-2816)。这种心肌细胞的末期分化严重限制了心肌损伤的修复。成年哺乳动物的心脏在受伤后会形成纤维化的疤痕，这可能导致心力衰竭、心律失常和死亡。现有治疗方法可以暂时改善心脏功能，但不能取代失去的心肌细胞。因此，多个研究领域都集中在可能通过药物治疗或干细胞治疗使心脏心肌细胞再生的药剂。

最近的评论文章(J.Med.Chem.2015,58,9451-9479)强调了许多不同的方法来治疗心脏疾病相关的心肌细胞生长和增殖。一些激酶抑制剂，如GSK b抑制剂被认为可以激活WnT途径引起细胞生长。这些化合物中的一些也是干细胞分化的激活剂。另一份出版物(Fiedler,L.R.et al.抑制MAP4K4可促进人类干细胞衍生的心肌细胞存活并减少体内的梗塞面积(MAP4K4 Inhibition Promotes Survical of Human Stem Cell-DerivedCardiomyocytes and Reduces Infarct Size In Vivo).Cell Stem Cell 2019,24,579-591.e12)强调了一种MAP4K4抑制剂，其可在急性心肌梗塞中保护心脏。如其他一些参考文献中所述，已知其他激酶抑制剂(例如DYRK和CLK激酶抑制剂)也有助于细胞生长，尤其是胰腺细胞生长(WO2018081401和WO2019136320)。其他包括CLK2激酶抑制剂，其已显示出骨关节炎的破骨细胞生长并已被证明对治疗骨关节炎有用。

本领域迫切需要开发能够有效和快速促进心肌细胞增殖或再生的新药。

发明内容

本发明的目的是提供能够有效和快速促进心肌细胞增殖或再生并治疗心脏病发作和心肌梗塞的新颖化合物和药物。

在本发明的第一方面中，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的用途：

其中，

环A1和环A2各自独立地选自下组：取代或未取代的C3-C10杂环基、C4-C10杂芳基、C6-C10芳基，其中杂环和杂芳基具有1-4个选自N、O、S的杂原子；

环B为具有两个N杂原子或一个N杂原子和一个S或O杂原子的取代的5元杂芳基，其中1或2个环C原子具有氧代(＝O)取代基；

为单键或双键；

La为不存在，或者为取代或未取代的二价或三价连接基团，并且骨架连接原子(N、C、O)的数量为1、2或3，其中，当为双键时，La为三价连接基团；当为单键时，La为二价连接基团；

Lb为取代或未取代的二价连接基团，且骨架连接原子(N、C、O)的数量为1、2或3；