[发明专利]钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用

说明书

本发明为一种钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用，其克服了现有技术中反应中会引入副产物，无法直接合成，生产成本较高的问题，实现过渡金属催化的直接C‑H活化转化，可控、精准、高效，合成过程无需惰性气体保护，操作简单，生产成本低，环境污染小。本发明采用的技术方案为：以芳环类化合物0.25mmol作为底物，以浓度为10mol％的醋酸钯为催化剂，降冰片烯类1～1.5当量作为媒介，加入添加剂3equiv，并加入浓度为5mol％～10mol％的配体和1mL三氟甲苯以及二氯乙烷的溶剂，通过与芳基卤代物0.38mmol偶联，在80～120℃下反应12～24h，得到7‑氮杂吲哚5位芳基化产物5‑碘‑7‑氮杂吲哚。

技术领域：

本发明涉及一种间位C-H活化转化的方法，尤其是涉及一种钯催化的间位芳基化反应及其在维罗非尼类似物合成中的应用。

背景技术：

区域选择性的控制是过渡金属催化的C-H官能化的关键问题。当底物分子中含有多个C-H时，控制反应的位点显得尤为重要。在过渡金属Pd(II)，Rh(III)， Ru(II)，Ir(III)等催化下已有很多成功邻位导向的C-H官能化的实例[T.W. Lyons,et.al.Chem.Rev.2010,110,1147]，而过渡金属催化的间位C-H官能化报道相对较少。究其机理，大致可以分为三种类型：底物控制、催化剂控制以及其它因素控制。(1)底物控制包括利用底物的位阻、电子效应[C.Cheng, et.al.Science 2014,343,853]或者是导向基团(Directing Group:DG)控制反应在间位发生。这一策略的典型代表是余金权和Maiti设计的U型模板导向基团开创性地实现了芳烃的间位和对位的C-H活化[D.Leow,et.al.Nature, 2012,486,518]，其它导向基策略包括羧酸作为无痕导向基团[M.Font,et.al. Chem.Commun.2017,53,5584]和降冰片烯(norbornene:NBE)作为瞬时导向基团的间位C-H活化[X.-C.Wang,et.al.Nature 2015,519,334]。(2)催化剂控制包括Cu[R.J.Phipps,et.al.Science 2009,323,1593]和Ru[O.Saidi,et.al.J.Am.Chem.Soc.2011,133,19298]过渡金属催化剂以及大位阻配体控制的间位C-H官能化。(3)其它因素包括如底物和催化剂之间的氢键作用促进的Ir催化的间位硼化反应。

受Catellani等人报道的Pd和降冰片烯协同催化的芳基碘代物的原本位和邻位的串联偶联反应启发[M.Catellani,et.al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1997,36,119.]，最近，导向基团促进的C—H键活化和Catellani反应相结合,成功实现了芳烃间位C-H的官能化反应。董广彬课题组报道了以三级胺为导向基团，以降冰片烯为媒介的芳烃间位芳基化反应[Z.Dong,et.al.J.Am. Chem.Soc.2015,137,5887.]。作者发现“醋酸鸡尾酒”可以明显提高反应速率，醋酸可以通过质子化作用解离导向基团和Pd的配位，而醋酸根离子有助于脱质子金属化过程，两者的加入都有利于烯烃的插入，以良好的收率得到了吡啶3位芳基化产物；由于配体能和许多导向基协同作用促进C-H活化，还能避免一些潜在的副反应，因此在该方法中起着关键的作用。余金权课题组通过对多功能配体3-乙酰胺基-2-羟基吡啶的优化，利用降冰片烯作为瞬态介质使这一策略在吲哚、吡啶间位芳基化中也得到了很好的应用[P.Wang,et.al.J.Am. Chem.Soc.2016,138,9269.]

7-氮杂吲哚作为氮杂吲哚家族中的关键一员，其骨架广泛存在于活性天然产物及药物分子的核心结构单元中，研究表明该类化合物具有抗癌、抗菌、抗糖尿病等重要的生物活性，因此药物化学家常以含7-氮杂吲哚骨架的化合物为先导化合物对其进行结构改造与修饰，通过分析与靶点的构效关系来寻找疗效更加理想的药物。