[发明专利]曲古抑菌素衍生物在制备神经退行性疾病药物中的应用

说明书

本发明涉及无组蛋白去乙酰化酶抑制活性的曲古抑菌素衍生物在制备治疗或预防CREB介导的疾病，如神经退行性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗/预防帕金森病药物中的用途。本发明揭示了不具备HDAC抑制活性的曲古抑菌素衍生物通过干扰HDAC/PP1复合物与CREB的相互作用，抑制CREB去磷酸化失活，进而保护神经元存活。证明了不具备HDAC抑制活性的曲古抑菌素衍生物是一类结构清楚、靶点明确、机制清楚、特异性高、作用强的神经保护药物，是制备治疗帕金森病和其他神经退行性疾病新药的潜在药物。

技术领域

本发明涉及无HDAC抑制活性的曲古抑菌素衍生物在制备治疗或预防CREB介导的疾病，如神经退行性疾病，尤其是帕金森病的药物中的应用。

背景技术

随着社会人口老龄化，神经退行性疾病如帕金森病(Parkinson's Disease,PD)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病率正逐年上升，带来沉重的经济和社会负担，已列为医学界面临的迫切需要解决的任务之一。我国是全球PD患者人数最多的国家，患者总数已逾500万，随着我国人口老龄化进程加快，PD的防治形势将愈加严峻。

锥体外系运动障碍是PD患者的典型临床表现，其病理基础为黑质多巴胺能(dopaminergic,DA)神经元选择性、进行性死亡。左旋多巴替代治疗是目前临床一线治疗方案，可有效缓解运动障碍症状，但“蜜月期”只有3-5年，绝大部分患者用药5年后出现疗效减退或异动症等严重副作用，导致最终无药可医。究其原因，主要是现有的治疗手段不能有效延缓DA神经元进行性死亡。因此，开展DA神经元死亡机制研究、确立有效治疗靶点、对实现PD对因治疗，具有重要的科学意义和社会价值。

CREB(cyclic AMP response element-binding protein)是一个重要的促神经元存活转录因子，Ser133位点磷酸化是调控其转录活性的关键位点，磷酸化时CREB激活。已有研究者证明在多种神经元死亡细胞模型中p-CREB(Ser133)下调、AD患者脑内CREB表达水平下降、PD病人黑质DA神经元核中p-CREB(Ser133)下调，这些结果都提示CREB转录活性下调与DA神经元死亡/PD发生密切相关。但，PD时DA神经元CREB如何去磷酸化失活目前仍不清楚。

HDAC抑制剂与多种生物学效应有关，包括诱导细胞周期停滞、终末分化和凋亡。HDAC抑制剂在动物模型中也显示出抑制肿瘤形成的作用，一些化合物已经被批准上市，还有较多化合物目前正处于临床试验中，作为多种癌症的潜在治疗剂。然而，迄今为止，尚未完全阐明HDAC抑制剂在中枢神经系统和外周神经系统中的作用。据文献报道，HDAC/PP1复合物使CREB去磷酸化失活，HDAC抑制剂可以抑制CREB去磷酸化。专利申请WO2007030697将一系列已知的HDAC抑制剂用于刺激或激活形成新的神经细胞以治疗神经退行性疾病。曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)是一类非选择性HDAC抑制剂，其具有干扰CREB去磷酸化的效应。已知TSA主要通过其尾端的异羟戊酸基团螯合锌离子，进而抑制HDAC酶活性。

HDAC生物学效应广泛致使其毒副作用较多，包括严重腹泻、严重甚至致命性的心血管事件、心律失常、以及心电图(ECG)发生变化等严重不良事件。

发明内容

本发明针对神经退行性疾病无神经保护治疗药物，以及HDAC抑制剂存在严重毒副作用这一临床瓶颈问题，对曲古抑菌素异羟戊酸结构加以改造，结果发现改造后的化合物在不具备HDAC抑制活性后，竟依然能保留干扰CREB去磷酸化的作用、发挥神经元保护效应，为帕金森病等神经退行性疾病提供了一类毒副作用低、靶点明确、机制清楚、结构清晰的新药物。