[发明专利]一种1-羟基-吡咯并[2,3-c]哌啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种1‑羟基‑吡咯并[2,3‑c]哌啶的合成方法，其采用如下步骤：(1)以式(Ⅳ)所示的1‑硝基‑5‑氯‑1‑戊烯为起始原料，在碱性条件下与式(Ⅴ)所示的TosMIC反应，得到化合物(VI)；(2)化合物(Ⅵ)经催化氢化生成化合物(Ⅶ)；(3)化合物(Ⅶ)在碱的作用下生成化合物(Ⅲ)。本发明所述1‑羟基‑吡咯并[2,3‑c]哌啶的合成方法，降低了工艺成本，减少了生产危险。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成领域，特别涉及1-羟基-吡咯并[2,3-c]哌啶的合成。

背景技术

结构如式(I)所示的莫西沙星(商品名:拜复乐)是第四代喹诺酮类抗菌药物，具有广泛的抗菌谱：该品对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌均有很强的抗菌活性。而且该药具有良好的主治穿透能力，在肺组织中也可以达到很高浓度，因此治疗效果好，疗程短。在最近几年，莫西沙星在国内的销售额每年呈逐渐递增的趋势。

莫西沙星原料药的合成关键在于喹诺酮母核七位侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(结构如式(II)所示)合成，此侧链是莫西沙星具有很好的抗菌活性和抗菌谱的关键。现有的工业化生产路线主要以吡啶二羧酸为其实原料，而且生产过程中使用了大量的硼氢化钠，产生大量的硼氢烷，易着火，生产成本较高以及危险性较大。

因此开发一条合成(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的路线是非常重要的。本发明的目的提供一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，即1-羟基-吡咯并[2,3-c]哌啶(Ⅲ)的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-羟基-吡咯并[2,3-c]哌啶的合成方法，以降低工艺成本，减少生产危险。

为此本发明采用如下技术方案：

一种1-羟基-吡咯并[2,3-c]哌啶的合成方法，采用如下步骤：

(1)以式(Ⅳ)所示的1-硝基-5-氯-1-戊烯为起始原料，在碱性条件下与式(Ⅴ)所示的TosMIC反应，得到化合物(VI)；

(2)化合物(Ⅵ)经催化氢化生成化合物(Ⅶ)；

(3)化合物(Ⅶ)在碱的作用下生成化合物(Ⅲ)；

本发明使用的起始原料为1-硝基-5-氯-1-戊烯，该化合物简单易得，其制备可参考文献[Eur.J.Org.Chem.1999,2583-2591；Molecules 2014,19,1150-1162]。

作为优选，步骤(1)中使用的碱为叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠，最优选叔丁醇钾。

作为优选，步骤(1)中，1-硝基-5-氯-1-戊烯与碱的投料摩尔比为1：1-3。

作为优选，步骤(1)所述反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为四氢呋喃、DMSO或乙醚，最优选为四氢呋喃。

作为优选，步骤(1)所述反应的反应温度为-20℃～25℃，反应时间为1h～3h；更优选反应温度为-10℃，反应时间为1h。

本发明特别优选所述步骤(1)按照如下实施：将碱加入到装有反应溶剂的反应容器内，所述的碱为叔丁醇钾、氢氧化钠或氢化钠(优选叔丁醇钾)，所述反应溶剂为四氢呋喃、DMSO或乙醚(优选为四氢呋喃)，开始在冰浴下冷却搅拌，当瓶内温度达到-20℃～25℃(优选-10℃)时，开始缓慢滴加溶于反应溶剂的TosMIC，滴毕，在-20℃～25℃(优选-10℃)下继续搅拌1～3h(优选1h)，所得反应液经后处理得到化合物(VI)。