[发明专利]拉科酰胺的一种新制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度拉科酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明所解决的技术问题是提供一种反应条件温和，光学纯度高的拉科酰胺的制备方法。本发明通过一种带保护基团的羧酸化合物和苄胺发生缩合反应生成酰胺化合物，然后在磷酸条件下脱保护，之后引入乙酰基制得拉科酰胺。本发明提供了一种新的工业化合成选择方式，该合成方式具有工艺简单，反应条件温和，环境友好等特点，且能制得光学高纯度的目标化合物，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及拉科酰胺的一种新制备方法。

背景技术

拉科酰胺（Lacosamide，商品名Vimpat），化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，是一种新型抗癫痫药物、抗惊厥药。拉科酰胺是比利时UCB公司开发，于2008年8月和10月先后在欧盟和美国批准上市的药品。

拉科酰胺的结构式：

拉科酰胺的制备方法主要是出自US6048899，但此专利中报道的两种方法都存在一些问题：

US6048899的方法2包括形成苄酰胺然后O-甲基化。但是，这种方法会产生各种杂质，他们虽然可以通过色谱法去除，但在工业上是难以实现的。并且单步产率仅为80-85%。

US6048899的方法1包括将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、N-去保护和N-乙酰化。虽然该制备方法对高标准而言是一个比较有前景的起点，然而这种方法却又比较大的缺点，使用氧化银和甲基碘将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化成本高昂，最重要的是会导致部分产物发生外消旋（约为15%），从而使得产率降低。此外，对于(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间产生的S-对映体，缺乏有效去除的方法。

因此开发一种新的制备拉科酰胺的方法是非常必要的。

发明内容

本发明公开了一种拉科酰胺的制备方法，其合成路线为在有机溶剂中，，将二甲基丝氨酸在活化剂条件下与苄胺对接，之后脱保护得到单一构型的伯胺，在与氯甲酰氯条件下对接三步得到目标产物。本发明的制备方法、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。

拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在有机溶剂中，二甲基丝氨酸（式2）和苄胺（式3）反应得到式（4）化合物，其中Rx是保护基团。Rx可为Boc、Ts、Tf等。

（2）在有机溶剂中，式（4）化合物和磷酸反应得到式（5）化合物。

（3）在有机溶剂和水中，用碱性物质将式（5）化合物解盐后与乙酸酐反应得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（式1）。

其步骤1的活化剂优先为EDCI、DCC、氯甲酸脂类等。

[其步骤1采用的缚酸剂优选为三乙胺、4-甲基吗啉、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱。

其步骤1的反应温度优先为0-100℃。

其步骤2的有机溶剂优选丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基甲酮。

其步骤2的磷酸用量优先为1-5当量。

其步骤3的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯。

其步骤3的溶剂量建议为10-20ml/g。

其步骤3的碱性物质优选为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、4-甲基吗啉；用量优选为1-3当量。

其步骤3乙酸酐用量优选为1-3当量。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：