[发明专利]一种硫酸羟氯喹的制备方法

说明书

本发明提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法。具体地，本发明提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，包括：(1)制备羟氯喹的步骤，包括步骤：(1.1)在第一溶剂中，在KI和抗氧化剂的存在下，使4,7‑二氯喹啉(式I)和如式II所示的胺基侧链进行反应，从而得到含羟氯喹(式III)的反应混合物；和(1.2)从含羟氯喹的反应混合物中分离得到羟氯喹；以及，(2)制备硫酸羟氯喹的步骤，包括步骤：(2.1)在第二惰性溶剂中，使步骤(1)得到的羟氯喹与硫酸反应成盐，从而得到硫酸羟氯喹(式IV)。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法。

背景技术

硫酸羟氯喹，其结构式如下，其化学名称为(±)-2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，分子式为C₁₈H₂₆ClN₃O·H₂SO₄。

硫酸羟氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，于1956年在美国首先上市，用作抗疟药。1998年5月29日，美国FDA批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎。

专利US2546658公开了一种磷酸羟氯喹的合成方法，反应过程如下：

该工艺以碘化钾作为催化剂125～130℃反应18小时，经后处理得到磷酸盐粗品，但所使用的反应溶剂苯酚有毒且具有腐蚀性，严重污染环境，此外该工艺不仅没有制得所需的硫酸羟氯喹的制备方法而且缩合反应所得粗产物的收率低(未经纯化的收率仅41.8％)，该工艺均不再适合现代工业化生产。

此外，其他现有技术中还公开了如下所示的硫酸羟氯喹的合成方法，反应过程如下：

但该工艺引入了难以除去的新杂质(羟氯喹去乙基)。该工艺为了除去羟氯喹去乙基杂质，将其与乙酸酐反应得到乙酰化衍生物，经进一步后处理除去，造成该工艺操作步骤繁琐，时间长，不利于工业化生产，且最终纯度较低。

此外，现有技术中还公开了在无溶剂条件下的反应，但这类方法还存在下述不足：例如，对于无溶剂反应，需要高压条件(＞5bar的压力)，对设备的要求苛刻，工业上难以实现且安全风险高，而且需要1，2-二氯乙烷(属一类溶剂)进行结晶；或者后处理需要先酸化后碱化弃去水相，再加入有机溶剂析晶，然而该方法易造成大量无机碱或盐包含在有机溶剂中并随羟氯喹析晶过程一起析出，导致产品质量难以保证，且成品纯度尚不如人意。

现有技术还公开通过长时间逐渐升温进行缩合反应以控制杂质形成的方法来制备羟氯喹，但这类方法需要繁琐的逐渐升温蒸出溶剂的工艺来进行反应导致总体反应工艺耗时过长且需要大量溶剂并需要大量溶剂进行萃取或洗涤。

总体来说，目前合成硫酸羟氯喹的方法存在反应条件苛刻、反应时间长、反应或后处理所用溶剂量大不环保、工艺操作繁琐等缺点。

综上所述，本领域迫切需要开发一种反应时间短、溶剂环保、操作简洁、质量可控的新的硫酸羟氯喹的生产工艺。

发明内容

本发明的目的就是提供一种反应时间短、溶剂环保、操作简洁、质量可控的新的硫酸羟氯喹的生产工艺。

在本发明的第一方面，提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，所述的方法包括：

(1)制备羟氯喹的步骤，包括步骤：

(1.1)在第一溶剂中，在KI和抗氧化剂的存在下，使4,7-二氯喹啉(式I)和如式II所示的胺基侧链进行反应，从而得到含羟氯喹(式III)的反应混合物；和