[发明专利]作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物

说明书

本发明涉及一种作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物。所述化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐。药效试验表明，本发明化合物对于高危型人乳头状瘤病毒诱导的人宫颈癌HeLa细胞、SiHa细胞具有优异的细胞毒性，并且进一步的试验表明所述细胞毒性来源于本发明化合物对于HPV的优异的抑制活性。因此，本发明化合物适合用作预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物。

背景技术

宫颈癌(cervical cancer)是常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁着广大妇女的身心健康，宫颈癌是一个从宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)发展至早期浸润癌直至浸润癌的由量变到质变连续发展的过程。CIN是与子宫颈癌密切相关的一组癌前病变。国内外大量流行病学调查和分子生物学研究表明，高危型人乳头状瘤病毒(high-risk humanpapillomavirus，HR-HPV)如HPV-16、HPV-18等持续感染是引发CIN及子宫颈癌进展和复发的重要病原学因素(Zhai L，Tumban E.Gardasil-9：A globalsurvey of projected effficacy.Antiviral Res，2016(130)：101-109.Lee S.J.，etal.Immonotherapy for human papillomavirus-associated disease and cervicalcancer：review of clinical and translational research.J Gynecol Oncol，2016，27(5)：e51)。因此，预防宫颈癌发生及复发的关键在于清除HPV。

针对宫颈HPV感染，目前临床上尚缺乏公认有效的治疗手段。近年宫颈HPV感染的临床治疗主要有药物、物理、手术及综合治疗等。在药物治疗方面，最常用的治疗药物是免疫调节剂如干扰素等，腐蚀剂如聚甲酚磺醛、三氯醋酸等，HPV疫苗等，通常还有中药治疗；物理治疗则是包括超声、冷冻、激光、微波、波姆光、光动力学疗法等；手术治疗主要是将宫颈病变组织局部切除，主要适用于CIN II～III患者。但是，目前国内外仍缺少公认的十分有效的抗HPV的化合物。

硝基咪唑是一类重要的药物，硝基咪唑类药物甲硝唑、替硝唑、地美硝唑等广泛用于临床，硝基咪唑结构中的咪唑环与强吸电子基团硝基共缀不仅扩大了双氮五元杂环的共轭体系，更重要的是增强了发生π-π堆积、疏水作用、范德华力、氢键、配位金属离子等多种非共价键超分子相互作用的能力。因此，硝基咪唑类药物具有抗菌、抗原虫、抗肿瘤、抗病毒等多方面的作用。本发明人通过对硝基咪唑类化合物的深入研究，发现了一种具有HPV抑制活性、并且对于HPV诱导的宫颈癌具有预防或治疗作用的新型硝基咪唑类化合物。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种作为用于预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的化合物，所述化合物对于HPV具有十分优异的抑制活性。

一方面，本发明提供了一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；

L表示-(CR_sR₆)_n-，其中R₅和R₆各自独立地选自：氢或(C1-C6)烷基；n表示1、2、3、4或5；