[发明专利]丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂BMT-052关键中间体的高效合成方法

说明书

本发明公开一种丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂BMT‑052关键中间体的高效合成方法。本发明是以2‑氯‑3溴‑5‑甲基吡啶为原料，经过溴化、氰基化、水解及氧化生成吡啶氮氧化物，然后在强碱作用下与4‑氟苯甲酰氯反应得到7‑氮杂苯并呋喃母核。该方法工艺简单，反应条件温和，生产成本低，环境污染小，无过渡金属催化，且不需要任何保护基，开拓了产率较高的适合工业化生产BMT‑052关键中间体的方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域及药物应用技术领域，尤其是一种丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂BMT-052关键中间体的高效合成方法。

背景技术

2014年美国BMS公司报道了一类新型四取代的7-氮杂苯并呋喃类化合物。研究发现该类化合物是第二代泛基因型丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂，具有很好的生物活性。此后，经过大量的构效关系研究发现了BMS-986139为临床前候选药物。进一步的研究确定了BMT-052是一种可能的临床候选药物，它能够克服以前类似物代谢稳定性差的缺点。合成该类化合物的共用及重要中间体I的结构如下所示。以I作为原料，分别经过3步或4步反应生成BMS-986139或BMT-052。

从绿色化学角度来看，BMS报道的I的合成路线(如下所示)存在着很多问题。首先，合成效率低，6步总产率仅为16％，限制了工业化生产该类药物的可能性。第二，合成中用了较多的高毒性的含有卤素的试剂。六步合成中前五步反应都用到了含有卤素的试剂。这样不仅环境污染严重，而且原子经济性低。第三，合成中两步反应用了造价昂贵的钯催化剂。最后，合成的最后一步需要用到高毒性的CO气体，而且需要高压操作。因此，发展一种产率高，环境污染小的I的合成路线成为解决生产该类药物的关键技术。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供BMT-052关键中间体I的高产率、低污染的合成方法。该方法工艺简单，反应条件温和，生产成本低，环境污染小。合成中无需过渡金属催化，且不需要任何保护基。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

一种丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂BMT-052关键中间体I的高产率合成方法，包括以下步骤G：使化合物6生成I；

而且所述化合物6生成I是与甲胺盐酸盐，DIEA，HBTU反应下生成的。

而且所述方法进一步包括步骤F：使化合物5反应生成化合物6；

而且所述化合物5生成化合物6是与氢氧化钠溶液发生水解反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤E：使化合物4反应生成化合物5；

而且所述化合物4生成化合物5是与双(三甲基硅基)胺基锂，对氟苯甲酰氯，DMAP反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤D：使化合物3发生氧化反应反应生成化合物4；

而且所述化合物3生成化合物4是与过氧化脲，三氟乙酸酐反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤C：使化合物2反应生成化合物3；

而且所述化合物2生成化合物3是与二氯亚砜发生反应生成的。

而且所述方法进一步包括步骤B：使化合物1合成化合物2；

而且所述化合物2生成化合物3是与氢氧化锂，TMSCN发生反应生成的。