[发明专利]一种增强胶质瘤替莫唑胺敏感性的纳米抑制剂及制备方法

权利要求书

1.一种增强胶质瘤替莫唑胺敏感性的纳米抑制剂，其特征在于，含有能够增强胶质瘤替莫唑胺敏感性的纳米颗粒，所述的纳米颗粒由血清蛋白质底座和双靶向的功能化聚合物凝胶外壳组成，所述的纳米抑制剂通过以下方法制备得到：

（1）血清白蛋白底座的制备：通过生物偶联的方法在血清白蛋白表面修饰足量共轭双键作为后续原位聚合反应的锚定位点；

（2）向含血清白蛋白底座的水溶液中，加入功能性单体2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酸盐，功能性单体通过血清白蛋白表面的氢键和静电相互作用，富集在血清白蛋白底座的周围；

（3）加入交联剂，采用原位引发聚合的方法形成聚合物凝胶外壳；

（4）通过小分子连接剂将分别靶向EGFR和MET的功能性多肽偶联至所述的聚合物凝胶外壳的表面，得到由血清蛋白质底座和双靶向的功能化聚合物凝胶外壳组成的纳米颗粒，即所述的纳米抑制剂。

2.如权利要求1所述的纳米抑制剂，其特征在于，步骤（1）中所述的血清白蛋白底座是由牛血清白蛋白和N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺在中性水溶液中制备而成，所得产物为共轭双键修饰的血清白蛋白，即丙烯酰化血清白蛋白，其中牛血清白蛋白和N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的质量比为20：1～5。

3.如权利要求2所述的纳米抑制剂，其特征在于，牛血清白蛋白和N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的质量比为20：3。

4.如权利要求1所述的纳米抑制剂，其特征在于，步骤（2）中所述的血清白蛋白底座、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酸盐的质量比为0.5～1.5：12：0.8。

5.如权利要求4所述的纳米抑制剂，其特征在于，所述的血清白蛋白底座、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酸盐的质量比为1：12：0.8。

6.如权利要求1所述的纳米抑制剂，其特征在于，步骤（3）中所述的交联剂为N, N'-亚甲基双丙烯酰胺，血清白蛋白底座、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酸盐和N, N'-亚甲基双丙烯酰胺的质量比为0.5～1.5：12：0.8：0.7。

7.如权利要求6所述的纳米抑制剂，其特征在于，血清白蛋白底座、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酸盐和N, N'-亚甲基双丙烯酰胺的质量比为1：12：0.8：0.7。

8.如权利要求1所述的纳米抑制剂，其特征在于，步骤（3）中所述的原位引发聚合反应由氧化还原引发剂体系过硫酸铵和四甲基乙二胺引发。

9.如权利要求1所述的纳米抑制剂，其特征在于，步骤（4）中靶向EGFR的功能性多肽的氨基序列如SEQ ID NO.1所示，靶向MET的功能性多肽的氨基序列如SEQ ID NO.2所示，靶向EGFR的功能性多肽与靶向MET的功能性多肽的质量比为2：1.5。

10.如权利要求1所述的纳米抑制剂，其特征在于，步骤（4）中所述的小分子连接剂为琥珀酰亚胺-PEG₈-马来酰亚胺。