[发明专利]细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物，该抗癌化合物是由金属配合物前体和有机活性分子前体在细胞外通过化学合成或在细胞内通过生物正交反应合成而制得；其中，金属配合物为铂、钌、铱或锇金属配合物，有机活性分子是指具有某些生物活性的有机小分子，如抗炎、抗菌、抗血管生成及抗癌等生物活性的有机小分子。有机活性分子前体为经过化学修饰后的有机活性分子，有机活性分子为大黄酸、齐墩果酸、熊果酸、萘酰亚胺、香豆素酸、九蒽甲酸或吲哚美辛中的一种。本发明还公开了上述抗癌化合物的合成方法。本发明的抗癌化合物表现出无论是在细胞外反应合成还是在细胞内反应合成均具有很好的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及一类基于有机活性分子的金属配合物，还涉及上述金属配合物在细胞及活体内的自催化合成方法以及在制备抗肿瘤药物或抗癌药物组分方面的应用，属于生物医药技术领域。

技术背景

以顺铂为代表的金属抗肿瘤药物已经广泛用于临床对多种类型癌症的治疗，对卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌及结直肠癌等多种癌症都表现出很好的治疗效果，其中对睾丸癌患者的治愈率高达90％。然而，顺铂类药物对细胞的“无差别攻击”，使其在杀死肿瘤细胞的同时也对正常细胞造成了严重的损伤，对癌症病人造成了很大的毒副作用，如肾毒性，耳毒性及神经毒性等，使患者遭受了很大的痛苦。此外，顺铂类药物对某些肿瘤细胞活性较低(乳腺癌、结肠癌等)及原发性与获得耐药性等，这一系列缺陷严重限制了其在临床治疗上的应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种由金属配合物前体和有机活性分子前体可在细胞内自合成的抗癌化合物，由于有机活性分子具有抗炎、抗菌、抗血管生成及抗癌等多种生物特性，一方面可通过生物正交反应，使有机活性分子与铂、芳基钌、铱及锇等金属配合物在细胞内发生特异性结合(特异性结合具有反应效率高没有副产物的优点)，得到的抗癌化合物(金属抗癌药物)不仅可以保留有机活性分子的优势，而且还可以调节金属药物的生物活性，达到低毒高效的效果，一方面本发明抗癌化合物也可以基于化学合成而制得。

本发明还要解决的技术问题是提供上述抗癌化合物的合成方法，该方法操作简单，反应条件温和。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述抗癌化合物在制备抗肿瘤药物或抗癌药物组分方面的应用。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：

一种细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物，该抗癌化合物由金属配合物前体和有机活性分子前体在细胞外通过化学合成或在细胞内通过生物正交反应合成而制得；其中，金属配合物为铂、钌、铱或锇金属配合物，有机活性分子前体为经过化学修饰后的有机活性分子，有机活性分子为大黄酸、齐墩果酸、熊果酸、萘酰亚胺、香豆素酸、9-蒽甲酸或吲哚美辛中的一种。

有机活性分子是指具有某些生物活性的有机小分子，如抗炎、抗菌、抗血管生成及抗癌等生物活性的有机小分子。

其中，本发明金属配合物具有如下结构通式：

其中：为

为对甲基异丙基苯、联苯或五甲基环戊二烯；M为Pt、Ru、Ir或Os；L为Cl、Br或I；

为

上述抗癌化合物的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)制备金属配合物前体：在稀有气体氛围下，将铂、芳基金属二聚体溶解在有机溶剂中，经过螯合配体配位反应后，往得到的溶液中加入阴离子的盐，室温下搅拌，反应后过滤，滤液浓缩，置于冰箱中重结晶，得到金属配合物前体；

(2)制备有机活性分子前体：在稀有气体氛围下，将有机活性分子与脱水剂置于有机溶剂中进行反应，反应后除掉溶剂，用水洗涤，三氯甲烷萃取，干燥，柱层析纯化后得到有机活性分子前体；