[发明专利]一种厄洛替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种厄洛替尼的制备方法，该方法包括：使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物，使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物，使式3所示化合物发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。该厄洛替尼的制备方法采用本发明制备盐酸厄洛替尼能大幅度缩短生产周期，能有效避免生产周期长、环境污染严重、中间体不稳定、产物不易纯化、操作复杂等缺陷，本发明反应步骤短、操作简单、易反应、产物纯度高、收率较高、成本较低。反应物添加量控制得当、环境要求明确，对工艺生产提供了一条明确且新的生产方向。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种厄洛替尼的制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼由日本Astellas原研，瑞士Hoffmann-LaRoche获得授权，盐酸厄洛替尼CAS号为183319-69-9，其分子式为C₂₂H₂₃N₃O₄，盐酸厄洛替尼是肺癌靶向治疗药物属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞EGFR的信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡的目的，厄洛替尼对化疗失败的晚期NSCLE有一定的治疗作用，在改善患者生存质量和耐受性方面要优于化疗，2006年4月在我国获得审批，用于至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

盐酸厄洛替尼目前国内多数采用硝化、环合处理等方法，生产周期长达 16小时，生产工艺多且操作复杂，副产物污染严重，严重影响工业生产效率及成本，若能缩短生产周期，一旦仿制成功将具有较好的市场前景，因此，本发明设计一种厄洛替尼的制备方法以解决现有技术中存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种厄洛替尼的制备方法，是一种周期短、易合成、绿色环保的工艺路线，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种厄洛替尼的制备方法，

(1)使式1所示化合物苯甲酸甲酯与甲酸铵在甲酰胺保护的环境下发生环化反应，以便获得式2所示化合物喹唑啉酮；

(2)使式2所示化合物喹唑啉酮经二氯亚砜发生氯化反应，以便获得式3所示化合物喹唑啉；

(3)使式3所示化合物喹唑啉发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物盐酸厄洛替尼。

在本发明的一种实施方案，使式1所示化合物苯甲酸甲酯与甲酸胺按摩尔比1∶1在甲酰胺保护的环境，温度达到160-165℃，混合进行3-3.5小时发生环化反应。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，溶剂由乙醇和苯混合，其他反应环境不变

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应摩尔比1∶0.5-5，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，甲酰胺的溶剂添加1∶1-10，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，温度为150-200℃，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，反应时间为1-5小时，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，DMF为催化剂，反应摩尔比为1∶1，温度为80℃，混合反应40分钟。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，改变催化剂DMF的量，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。