[发明专利]一种阿哌沙班片

说明书

本发明制备的阿哌沙班片，使用高压均质机将阿哌沙班原料和黏合剂混悬液均质处理，处方中不需要添加表面活性剂，采用流化床一步制粒法制备颗粒，而后通过压片包衣做出成品；该处方工艺制备的阿哌沙班片不需添加表面活性剂就可以达到很好的溶出速度，同时提高了片剂的含量均匀度；该工艺有利于增强口服吸收，提高生物利用度，提交患者用药安全，且处方工艺简便，易于工业化生产；很好的解决了由于阿哌沙班水溶性差，渗透性低，限制了其口服生物利用度的问题。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种阿哌沙班片的制备方法。

背景技术

阿哌沙班是一种强效的、可逆的、高选择性的Xa因子抑制剂，由BMS和辉瑞联合开发，能够在不影响止血功能的剂量水平下发挥抗血栓作用，临床用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，用于静脉血栓栓塞事件的预防。2011年，阿哌沙班率先在欧盟上市，次年在美国上市，产品规格为2.5mg和5mg。

阿哌沙班可直接抑制凝血因子Xa，阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶。Ⅹa因子是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，其占据了凝血瀑布反应中的中心位置，可以由内源性和外源性凝血途径激活，主要催化Ⅱ因子(凝血酶原)向Ⅱa因子(凝血酶)转化，抑制1mol Ⅹa因子可以抑制1000mol凝血酶的产生。研究表明，抑制Ⅹa因子，可以延长滞后期的剂量依赖效应。Ⅹa因子结构中含有S1～S4口袋、催化区域、阳离子空洞、二硫桥口袋等，其中S1和S4口袋是药物结合的主要口袋。阿哌沙班与Xa活性部分结合的过程中，具有高度的选择性，与Xa结合的解离常数Ki为0.08 nmol/L(利伐沙班对Xa的Ki为0.4 nmol/L)，与其他丝氨酸蛋白酶的Ki>3mol/L，故阿哌沙班对Xa选择性高、作用强。除此之外，阿哌沙班的另一特点是它不仅可抑制游离的Xa及凝血酶原复合物中的Xa，尚可抑制血凝块中的Xa，且在抑制过程中无需抗凝血酶Ⅲ，这与肝素类抗凝药如磺达肝癸钠的作用不同。

现阶段阿哌沙班片存在的主要问题有以下几点：

首先片剂规格较小，目前有2.5mg和5mg两种规格，国内市场只有2.5mg一种规格。主药含量少导致混合均匀度难以保证。加上片重较小，含量均匀度很难保证合格。

其次阿哌沙班微溶于二甲基亚砜，不溶于乙醇，几乎不溶于水，其溶解度直接影响在体内的溶出度，进而影响体内的吸收和代谢。因此在阿哌沙班片制备过程中，需增加其溶出速度，加快体内吸收。目前增加溶出速度的普遍方法是控制原料粒径，这种做法虽然在一定程度上增加了溶出速度，但是气流粉碎严重限制了生产效率，同时使含量均匀度更加难以保证，增加患者用药风险。

针对这些问题，本发明首次在片剂制备中引入高压均质技术，该技术的原理是高压溶液快速的通过均质腔，物料会同时受到高速剪切、高频震荡、空穴现象和对流撞击等机械力作用，由此引发的机械力效应可诱导物料物理结构发生变化，得到亚微米级的原料粒径。所得溶液为纯药物粒子的亚微米分散系统，在溶液中药物以晶体或无定型状态存在，有效提高药物的溶出速度和生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于避免现有技术的不足而提供的一种阿哌沙班片。通过多种工艺对比，采用高压均质方法处理制备润湿剂溶液，克服了原有技术的原料微粉化后损失过大、片剂含量均匀度难以控制、溶出慢等缺点；同时避免了表面活性剂在药品中的使用。

本发明的技术方案是：

一种阿哌沙班片，所述片剂主要由活性成分阿哌沙班及药用辅料组成；活性成分阿哌沙班在片剂中的质量百分含量为2%-10%；辅料包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料及润湿剂，在片剂中的质量百分含量为90%-98%；原料与黏合剂在水溶液中经过高压均质处理，制粒工艺采用流化床一步制粒。

所述的崩解剂在片剂中的质量百分含量为2%-10%，主要包括交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。