[发明专利]一种具有Pim1抑制活性的化合物及其制备方法与医药用途

权利要求书

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成线路如下所示：

3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤(1)、2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇与1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶在碱的作用下得到4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；其中，所采用的溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者至少两种的混合；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为0℃～150℃；其中，2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇与1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的摩尔比为1:1～1:5；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇与碱的摩尔比为1:1～1:5；

步骤(2)、在惰性气体保护下，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与对羟基苯硼酸在碱存在的条件下、由催化剂催化发生偶联反应得到4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚；其中，惰性气体为氮气、氩气；所采用的溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜者中的一种或者至少两种的混合；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯；反应温度为0℃～150℃；其中，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与对羟基苯硼酸的摩尔比为1:1～1:2；4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:2～1:5，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1:0.03～1:0.1；

步骤(3)、4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚脱去保护基后得到式I所示的化合物；其中，所采用的溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者上述溶剂的混合；所采用的脱保护剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸；反应温度为0℃～100℃；其中，4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚与脱保护剂的摩尔比为1:1～1:1000。

4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度50℃～100℃。

5.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所采用的溶剂为1,4-二氧六环/水＝4:1v/v的混合溶剂；所述的催化剂为四(三苯基膦)钯；反应温度为50℃～100℃。

6.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯；所述的脱保护剂为盐酸；反应温度为0℃～50℃。

7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。