[发明专利]一种具有Pim1抑制活性的化合物及其制备方法与医药用途

说明书

本发明公开了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物。借助已建立的Pim1抑制剂筛选方法，化合物对Pim1的IC₅₀为9.6nM，对Pim1具有显著抑制作用。因而，本发明还公开了所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药学领域，具体涉及具有Pim1抑制活性的化合物4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚及其制备方法和作为Pim1抑制剂的医药用途。

背景技术

Pim1与细胞增殖密切相关，是已确证的抗肿瘤药物作用靶点，Pim1还被发现在多种血液肿瘤和实体瘤中过表达。Pim1属于丝/苏氨酸蛋白激酶，其通过激活一系列细胞增殖基因的转录，进而在抑制细胞凋亡的同时推动细胞周期进程。Pim1可以磷酸化转录因子MYC，进而稳定MYC，使得细胞增殖相关基因的转录增加。同时，MYC还可招募Pim1使得组蛋白H3磷酸化进而促进转录激活。Pim1的其余下游目标蛋白还包括CDC25A、CDC25C、Notch、BAD等等，这些蛋白均与细胞凋亡、细胞周期、细胞增殖与分化密切相关。其中，CDC25A的主要底物CDK2,CDK2的激活将促使细胞周期由G1期向S期过渡。而CDC25C的磷酸化，则参与了细胞周期G2/M中检查点的调节。Notch蛋白的磷酸化，则使得细胞转录活性提高，进而影响细胞的分化、增殖和凋亡进程。BAD蛋白被Pim1磷酸化后，将阻断BAD与Bcl-2蛋白的联系，进而提高Bcl-2活性，使得细胞生存。目前，Pim1抑制剂已开展了对于急性髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等等疾病的临床实验，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一例化合物，该化合物对于Pim1具有明显的抑制活性，可作为Pim1抑制剂应用在制备抗肿瘤的药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物：

化学名称：4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚，记为化合物MJ-1055。

本发明所述的化合物的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐等。

本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法，参照以下合成路线或改进的方法进行。

具体包括以下步骤：

步骤(1)、2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(化合物1)与1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(化合物2)在碱的作用下得到4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)；其中，所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者至少两种的混合，优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱包括但不限于：三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；其中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1.5；化合物1与碱的摩尔比为1:1～1:5，优选1:3；