[发明专利]一种基于肿瘤泛代谢调控的混合纳米制剂的制备与应用

说明书

本发明公开了一种基于肿瘤泛代谢调控的促肿瘤血管正常化治疗混合纳米制剂及其应用。该混合纳米制剂是以基于静电作用与氢键作用的纳米自组装技术，将具有VEGF抑制活性的肝素类多糖大分子及其衍生物和活性生物大分子，或靶向血管内皮细胞的活性物质，与非病毒类基因载体与代谢调控相关基因药物组装构建性质稳定的分别靶向肿瘤细胞与肿瘤血管内皮细胞的纳米药物。所形成的两种三元组装纳米药物仅通过物理混合形成的混合纳米制剂以节拍给药的方式给药后，可获得显著的肿瘤细胞与肿瘤血管内皮细胞代谢调控作用、促肿瘤血管正常化治疗作用以及肿瘤增殖抑制的多重疗效，三者协同作用，相辅相成，相互增效。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于肿瘤泛代谢调控的混合纳米制剂的制备与应用。

背景技术

癌症是当今导致人类死亡的主要疾病之一，其中肿瘤血管在肿瘤的发生发展和转移中扮演了关键的促进角色。而临床最常用的抗肿瘤治疗手段如化疗和放疗等对肿瘤血管的调控强度薄弱，从而给临床抗肿瘤治疗带来巨大的困境。肿瘤微环境中促血管生成信号和抗血管生成信号失衡可导致实体肿瘤血管系统的结构和功能异常(Zhigang Liu,YifanWang,Yuhui Huang,Betty Y.S.Kim,Hong Shan,Depei Wu,Wen Jiang,TumorVasculatures:A New Target for Cancer Immunotherapy,Trends in PharmacologicalSciences,Volume 40,Issue 9,2019,Pages613-623.)，主要表现为内皮细胞排列紊乱，周细胞覆盖率低，基底膜缺失。肿瘤血管的结构和功能异常将进一步导致肿瘤灌注压增高，血流灌注和药物输送减少。此外，亦可致使肿瘤组织供氧困难并造成肿瘤局部的低氧和酸性环境，进而诱导产生免疫抑制性肿瘤微环境，以及部分循环肿瘤细胞通过渗漏的血管发生逃逸和转移而产生一系列的不利影响。促肿瘤血管正常化疗法可针对性修复肿瘤血管异常结构从而产生促进抗肿瘤药物的肿瘤递送、降低肿瘤内高间质压、增强肿瘤组织氧浸润以缓解乏氧带来的免疫抑制等广泛的有益治疗作用。综上，肿瘤血管正常化是对传统肿瘤抗血管治疗的全新阐述，可有效改善血管异常造成的化疗耐药和局部乏氧诱导的放化疗耐受，从而提高综合治疗效果。

目前促肿瘤正常化治疗的手段主要包括应用基于传统的抗血管生成疗法提出的合理使用抗血管生成药物和节拍化疗。临床常用的抗血管生成药物如VEGF抑制剂贝伐单抗、雷珠单抗和雷莫芦单抗等均可产生短时的促肿瘤血管正常化治疗作用。而节拍化疗是指采用持续、短间隙或无间隙、低剂量的化疗模式的给药方式，可将肿瘤血管结构与功能在短期内修复到“正常化”水平(Munoz R,Shaked Y,Bertolini F,et al.Anti-angiogenictreatment of breast cancer using metronomic low-dose chemotherapy[J].Breast,2005,14(6):466-479.)。

然而，研究显示肿瘤细胞本身以及肿瘤内皮细胞的异常代谢行为可通过促进血管新生以削弱甚至抵抗抗血管生成药物及节拍化疗的促肿瘤血管正常化治疗效果(Porporato P E,Valéry L.Payen,Christophe J.De Saedeleer.Lactate stimulatesangiogenesis and accelerates the healing of superficial and ischemic woundsin mice[J].Angiogenesis,2012,15(4):581-592.)。主要机制表现为：①肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞双重高度糖酵解造成肿瘤微环境中乳酸堆积，作为糖酵解的副产物，乳酸进而会诱导肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞血管内皮生成因子(VEGF)的表达，随后乳酸可以被内皮细胞摄取，使之产生的VEGF和成纤维细胞生长因子EGF进一步上调，促进血管新生，抵抗抗血管生成药物及节拍化疗的促血管正常化作用；②异常代谢刺激缺氧诱导因子HIF-1α的产生，在缺氧时，HIF-1α结合VEGF 5’端的低氧反应活化其启动子，上调VEGF的表达，产生抵抗促血管正常化的不利影响。