[发明专利]羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药及制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种羧基化聚己内酯基5‑氨基酮戊酸甲酯前药，结构如下所示：式中，x＝10～40,y＝10～40。本发明的羧基化聚己内酯基5‑氨基酮戊酸甲酯前药制备成胶束，细胞实验证明，与纯5‑氨基酮戊酸甲酯相比较，该前药胶束转化为原卟啉PPIX的量更高，生成的单态氧ROS更多，对肿瘤细胞的杀伤性更好。本发明采用化学接枝的方法将5‑氨基酮戊酸甲酯接入官能团化聚己内酯中，提高了5‑氨基酮戊酸甲酯的脂溶性及稳定性，具有更高的转化率，更好的光动力疗效。

技术领域

本发明属于羧基化聚己内酯基光动力治疗前药技术领域，特别涉及一种羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药及制备方法与应用。

背景技术

光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid，ALA)是近年来开发的第二代卟啉类光敏剂，而5-氨基酮戊酸甲酯(5-Aminolevulinic acid methyl ester，MLA)为ALA的酯类衍生物。ALA及MLA可在细胞内被吸收并转换成具有强光敏作用的原卟啉IX(PpIX)，PpIX经特定波长的光照激活后发生光动力学反应，生成具有杀伤细胞作用的单态氧，从而杀死肿瘤细胞。MLA较ALA亲水性略好，然而其脂溶性仍然较差，在生理pH下不稳定，不利于其进一步转化为PpIX，这些缺点极大地限制了其在光动力治疗方面的应用。

聚(ε-己内酯)(PCL)是一类具有良好生物相容性的可生物降解生物医用高分子材料，已通过了FDA认证，是重要的组织工程材料和药物控释载体。通过对ε-己内酯的官能团化，引入反应性活性官能团便于对聚酯进行进一步的化学和生物学修饰，有利于拓宽聚酯材料的生物医用领域。

综上，将PCL与MLA相结合，制备出羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，有利于增强MLA的稳定性、提高其转化为PpIX的能力，有利于提高光动力治疗的效果。

发明内容

为克服MLA脂溶性差、不稳定的缺陷，本发明的目的是提供一种羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药，可以作为羧基化聚己内酯基光动力治疗前药，提高了MLA转化为PpIX的量，提高了对肿瘤细胞的杀伤性，进而提高了光动力治疗的效果。

本发明的第二个目的是提供一种所述羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种所述羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药在制备抗癌药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药，结构如下所示：

式中，x＝10～40,y＝10～40。

本发明的第二个方面提供了一种所述羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药的制备方法，包括以下步骤：由6(2)-乙酸对甲基苄酯-ε-己内酯和ε-己内酯开环聚合后脱保护得羧基化聚己内酯基两亲性共聚物，接枝5-氨基酮戊酸甲酯，获得所述羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药。

所述羧基化聚己内酯基两亲性共聚物以聚乙二醇单甲醚(mPEG2k)为大分子引发剂，以异辛酸亚锡为催化剂引发ε-己内酯与6(2)-乙酸对甲基苄酯-ε-己内酯单体开环聚合制备具有苄基保护的羧基化聚己内酯基两亲性共聚物，然后通过氢溴酸/乙酸溶液脱保护得到羧基化聚己内酯基两亲性共聚物。

所述羧基化聚己内酯基5-氨基酮戊酸甲酯前药的制备方法包括以下步骤：