[发明专利]晶型B阿维巴坦钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法，包括：S100，向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，然后搅拌并加热溶解得到阿维巴坦钠溶液；S200，向所述阿维巴坦钠溶液中加入醇类不良溶剂，降温至第一温度后进行搅拌养晶，然后继续降温至第二温度进行析晶。

技术领域

本发明涉及阿维巴坦钠生产技术领域，特别是涉及一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法。

背景技术

阿维巴坦钠(Avibactam Sodium)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016年6月29日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。

阿维巴坦钠具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。阿维巴坦钠在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：

阿维巴坦钠Avibactam Sodium

分子式:C₇H₁₀N₃O₆SNa

分子量:287.23

关于阿维巴坦钠的晶型，CN 102834395 B公开无水形式B和形式D，以及一水合物的形式A和二水合物形式E。此外，还有第五种的晶型C。水合物还易于脱水，例如当置于干燥条件和/或升高的温度下时，水合物易于失去它们的水。例如，CN 102834395 B提到在长期保存和高温下E型趋向于失去水且趋向于水解(第11页，12行)。在该申请中还说明：阿维巴坦钠二水合物形式E在大约70％以上的相对湿度下特别稳定(第10页，29行)，相对湿度在0～70％之间，并且在气流不存在时，A型为稳定形式(第11页，13～14行)，表明所述水合形式仅在水分存在下或不存在气流的苛刻条件下是稳定的。此外，发现在大约60℃以上的温度下，形式E脱水成一水合物形式，并且一旦进一步温度应激，脱水成无水形式。该专利明确指出在晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”(均比阿维巴坦钠的无定形形式更稳定)中，B型是最优选的形式。由于具体药物处理步骤例如研磨和干燥通常会产生热量，并由此可引起热不稳定形式的固体形式转变。因此，对于药物目的，阿维巴坦钠及其药学上可接受的盐的无水形式比水合物优选，其中B型是最优选的晶型。原研参比制剂注射用头孢他啶阿维巴坦钠进行粉末X-射线衍射检测，XRD分析其中阿维巴坦钠成分为无水“B”晶型(如图1所示)，进一步说明制备B晶型可确保与原研晶型一致。