[发明专利]一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种催化不对称合成手性β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物的方法，它以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4‑加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物，反应式如下：本发明利用一种新型多氟联萘酚骨架的催化剂，并采用官能团兼容性好、性质稳定的炔基氟硼酸钾盐作为亲核试剂，在多种添加剂的作用下，高效制备了多种手性β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物。本发明底物适用范围广，反应条件简单温和，所得高光学活性的产物可进一步转化为多种非天然的手性β‑氨基酸衍生物，具有较高的科学研究及实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法。

背景技术

手性β-氨基酮衍生物是许多蛋白质、多肽、核糖体、天然产物以及药物分子的核心单元，在生物医药领域有着重要用途。在多肽类药物的临床应用中，手性β-氨基酮衍生物的引入，能够显著改善多肽药物的稳定性，提高多肽药物通过血脑屏障的能力以及降低药物的毒性[LIU,W.X.；WANG,R.Med Res Rev，2012,32,536-580]。1991年，Noyori小组最早通Ru(O₂CCH₃)₂和(R)-BINAP实现了对N-酰基-β-(氨基)丙烯酸酯的不对称氢化反应合成手性β-氨基酮衍生物，并提供了99％的ee值[Lubell,W.D.；Kitamura,M.；Noyori,R.TetrahedronAsymmetry,1991,2,543-554]。自此之后，用金属催化的不对称加氢法合成手性β-氨基酮及其衍生物发展迅速。2005年，Snapper和Hoveyda利用金属银构建的手性路易斯酸催化剂，实现了以甲硅烷基烯醇化物作为亲核试剂对炔基取代亚胺的加成合成了手性β-炔基-β-氨基酯[Josephsohn,N.S.；Carswell,E.L.；Snapper,M.L.；Hoveyda,A.H.Org.Lett.2005,13,2711-2713]。2009年，Chan使用手性铜(I)配合物作为催化剂，在温和的反应条件下，首次将末端炔烃催化不对称加成到β-亚氨基酯上，提供了有效的β³-炔基二甲基氨基酯的直接合成方法[Wang,J.；Shao,Z.H.；Ding,K.；Yu,W.Y.；Chan,A.S.C.Adv.Synth.Catal.2009,351,1250–1254]。2016年，Palomo以脯氨酸为催化剂，氨基/脲作为助催化剂，将可烯醇化的醛与炔基亚胺直接偶联，得到相应的炔丙基曼尼希加合物，应用于β-炔基-β-氨基酮衍生物的不对称合成[Lapuerta,I.；Vera,S.；Oiarbide,M.；Palomo,C.Chem.Eur.J.2016,22,7229–7237]。2018年，Hayashi将脯氨酸盐作为催化剂，采用曼尼希反应用于不对称合成β-炔基-β-氨基酸衍生物。脯氨酸盐是炔基亚胺和醛的曼尼希反应中的有效催化剂，提供了较好的绝对构型控制[Hayashi,Y.；Yamazaki,T.；Kawauchi,G.；Sato,I.Org.Lett.2018,20,2391-2394]。

在过去的几十年里，手性β-氨基酮衍生物的合成方法发展迅速。但是，手性β-炔基-β-氨基酮结构片段的构筑仍存在较大挑战：1)对底物的结构要求较高，极大地限制了它们的实用性；2)底物及亲核试剂的适用范围狭窄，且反应活性一般；3)反应的实际操作较为复杂，产率不高，工业化存在着巨大的挑战。因此，开发一种底物和亲核试剂范围广，官能团兼容性好，操作简单的方法来实现手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的不对称催化合成是本发明着力解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，开发了一种催化不对称催化合成手性β-炔基-β氨基酮衍生物的新方法，该法使用修饰后的手性联萘酚作为催化剂，以较稳定的炔基氟硼酸钾盐作为亲核试剂实现对氮杂烯酮类底物的不对称1,4-加成反应。